Фармакогенетика

🖥 Достижения ЦГИМУ: онкология

9 сентября 2026 года в международном научном журнале Genes опубликована работа коллектива Центра геномных исследований мирового уровня (ЦГИМУ) «Allelic Variants of the DPYD Gene in Russian Patients with Cancer: The Results of Exome Sequencing».

Исследование выполнено под руководством Федоринова Дениса Сергеевича и Сычева Дмитрия Алексеевича в сотрудничестве с врачами-онкологами, клиническими фармакологами, генетиками и биоинформатиками из Москвы и Санкт-Петербурга.

Фторпиримидины, включая 5-фторурацил и капецитабин, остаются основой лечения многих злокачественных опухолей. Ежедневно тысячи пациентов получают эти препараты в составе схем FOLFOX, FLOT, FOLFIRINOX и других режимов химиотерапии.

Однако у части пациентов даже стандартная доза может вызывать тяжёлые, иногда жизнеугрожающие осложнения: диарею, мукозит, нейтропению и другие проявления токсичности.

Одна из причин - наследственное снижение активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), который отвечает за метаболизм фторпиримидинов.

Именно поэтому фармакогенетическое тестирование DPYD позволяет ещё до первого курса выявить часть пациентов с повышенным риском тяжёлой токсичности и индивидуализировать стартовую дозу лечения.

Большинство стандартных фармакогенетических тестов определяет лишь несколько наиболее изученных вариантов DPYD. При этом сам ген значительно более разнообразен, а редкие варианты могут оставаться незамеченными при обычном ПЦР-тестировании.

Исследователи решили посмотреть на эту проблему шире.

В работу включили 339 пациентов со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта, получавших химиотерапию по схемам FOLFOX, FOLFIRINOX и FLOT.

Вместо исследования только отдельных полиморфизмов специалисты выполнили полноэкзомное секвенирование, что позволило изучить более широкий спектр вариантов DPYD.

Всего выявлено 17 вариантов DPYD, включая распространённые полиморфизмы, известные фармакогенетические маркеры и редкие изменения с потенциальным функциональным значением.

У одного пациента обнаружен установленный вариант со сниженной функцией c.2846A>T, а ещё у 13 пациентов - c.1236G>A, используемый в качестве маркера гаплотипа HapB3.

Таким образом, у 14 из 339 пациентов (4,13%) выявлен установленный вариант со сниженной функцией либо прокси-маркер HapB3. Для окончательного подтверждения функционального гаплотипа HapB3 необходимо дополнительное исследование глубокого интронного варианта c.1129-5923C>G.

Но ещё интереснее результаты анализа редких вариантов.

У 11 пациентов (3,24%) обнаружены редкие изменения DPYD, в том числе p.Thr65Ala, p.Thr65Met, p.Asn151Asp и p.Val691Leu.

🧬Особое внимание привлёк вариант p.Thr65Ala, для которого на момент анализа не удалось обнаружить соответствующий идентификатор rsID или запись в основных фармакогенетических базах данных. Это делает его перспективным кандидатом для дальнейшего изучения.

Публикация коллектива ЦГИМУ - ещё один важный шаг в развитии российской клинической фармакогенетики. Главная цель остаётся неизменной: сделать противоопухолевую терапию не только эффективной, но и максимально безопасной.

Поздравляем коллектив авторов и желаем дальнейших научных успехов!

https://www.mdpi.com/2073-4425/17/9/1082

📣 Создание рабочей группы по внедрению фармакогенетики в Астраханской области

12 сентября ЕАКФФ выступила соорганизатором масштабного научно-практического семинара «Лекарство и геном человека: точки соприкосновения». Мероприятие прошло на базе Астраханского ГМУ при активной поддержке регионального Минздрава и Центра предиктивной генетики РНЦХ им. Б.В. Петровского Минобрнауки России.

Ключевой задачей встречи стал перевод передовых научных достижений в плоскость реальной клинической практики. Президент ЕАКФФ, академик РАН Дмитрий Алексеевич Сычев провел для участников специализированный обучающий семинар, а затем выступил экспертом в рамках дискуссионного круглого стола. Главным предметом обсуждения стали механизмы внедрения фармакогенетического тестирования через погружение в актуальные клинические рекомендации и оценку фармакоэкономической эффективности.

Дискуссия на круглом столе строилась на глубоком анализе конкретных региональных данных. В частности, астраханские специалисты представили исследования по фармакоэкономическому обоснованию генетического тестирования при назначении антикоагулянтов пациентам с коронавирусной инфекцией, а также разобрали эффективность интеграции математических прогнозов и фармакогенетики в терапии ингибиторами АПФ. Это наглядно продемонстрировало высокую компетенцию клинических фармакологов и готовность врачей практического звена к работе с новыми технологиями.

Главным итогом семинара, как подчеркнул президент ЕАКФФ, стала твердая договоренность о создании рабочей группы по внедрению фармакогенетического тестирования в Астраханской области.

Наша Ассоциация видит в этом принципиально важный шаг: передовая наука не должна концентрироваться исключительно в столице, ее необходимо планомерно интегрировать в регионы. Именно такой формат взаимодействия профильных структур помогает делать фармакотерапию более безопасной и результативной для пациентов на местах.

ЕАКФФ выражает искреннюю признательность за гостеприимство и безупречную организацию события ректору Астраханского ГМУ Сергею Викторовичу Поройскому и заведующей кафедрой фармакологии Бэле Исмаиловне Кантемировой, выступившим сопредседателем и модератором состоявшейся дискуссии. Отдельно стоит отметить исключительную вовлеченность представителей регуляторных органов. Участие в работе круглого стола заместителя министра здравоохранения региона Натальи Анатольевны Степиной, заместителя руководителя территориального Росздравнадзора Евгения Васильевича Горюнова и директора ТФОМС Султана Каральбиевича Нахушева подтверждает, что тема персонализированной медицины признана стратегически значимой для всей Астраханской области.

Благодарим всех участников за открытый диалог и готовность двигаться вперед!

https://eacpp.ru/news/eakff_initsiirovala_sozdanie_rabochey_gruppy_po_vnedreniyu_farmakogenetiki_v_astrakhanskoy_oblasti_/

📶 Фармакогенетику в массы!

15 сентября 2026 года эксперты ЦГИМУ приняли участие в работе IX Международного форума онкологии и радиотерапии «Ради Жизни - For Life».

В рамках форума состоялась секция «Noli Nocere: баланс эффективности и безопасности в лекарственной терапии ЗНО в XXI веке», организованная совместно кафедрой онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России и Евразийской ассоциацией клинической фармакологии и фармаконадзора.

Председателями секции выступили:
🍋Поддубная Ирина Владимировна - проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству, заведующая кафедрой онкологии и паллиативной медицины им. академика А.И. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., профессор, академик РАН;
🍋Сычев Дмитрий Алексеевич - заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии имени академика Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, д.м.н., профессор, академик РАН;
🍋Алексеев Борис Яковлевич - заместитель генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН.

Одной из важных тем секции стала фармакогенетика как инструмент персонализации лекарственной терапии и повышения ее безопасности.

Дмитрий Алексеевич Сычев, научный руководитель Центра предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», представил доклад «Фармакогенетика как технология повышения безопасности фармакотерапии».

Денис Сергеевич Федоринов, старший научный сотрудник Лаборатории фармакогенетики и персонализированной терапии, выступил с докладом «Фармакогенетика как инструмент повышения безопасности противоопухолевой терапии: от полиморфизмов к персонализированным режимам дозирования».

Обсуждение было посвящено переходу от универсальных схем лекарственной терапии к более персонализированному подходу, при котором генетические особенности пациента могут учитываться при выборе препарата и его дозы на всех этапах лечения пациента.

Участие экспертов ЦГИМУ в работе форума продолжает развитие одного из приоритетных научных направлений - внедрения фармакогенетических технологий в реальную клиническую практику в Российской Федерации.

🧬6102 экзома: одна из крупнейших работ по популяционной фармакогенетике в России

В журнале Human Genomics в формате Article in Press опубликована крупная работа российских исследователей «Population pharmacogenomics in Russia: insights from 6,102 exomes and implications for genomic medicine». Работа выполнена под руководством Буяновой Анастасии Александровны и Дмитрия Олеговича Коростина. Основной коллектив авторов представляет Пироговский Университет.

🔥Масштаб для российской фармакогенетики действительно впечатляет.

Исследователи проанализировали данные полноэкзомного секвенирования 6102 человек, полученные в 2020-2025 годах. Причём речь идёт уже не о поиске одного или нескольких заранее выбранных вариантов методом ПЦР, а о попытке извлечь фармакогенетическую информацию из большого массива геномных данных.

Анализ включал однонуклеотидные варианты, небольшие вставки и делеции, структурные изменения, HLA-типирование и определение диплотипов ключевых фармакогенов. Для интерпретации использовались ClinPGx, CPIC и PharmVar. Дополнительно исследователи применили российскую референсную панель из 814 полных геномов, чтобы проверить, можно ли по данным экзома восстановить некоторые клинически значимые варианты, непосредственно в него не попадающие.

Всего исследователи получили 663 клинически значимые фармакогенетические аннотации с уровнями доказательности ClinPGx 1A-2B. Около половины из них относились к метаболизму лекарств, почти 30% - к токсичности. Они затрагивали психотропные препараты, антикоагулянты, статины, опиоидные анальгетики, противоопухолевые препараты, иммунодепрессанты и многие другие группы лекарств.

Некоторые цифры особенно хорошо показывают, насколько широко потенциально значимые варианты распространены в российской популяции.

Например, для UGT1A1 частота аллеля *28 со сниженной функцией составила 33,75%, а генотип *28/*28 был обнаружен у 9,32% обследованных. Этот ген особенно хорошо известен в онкологии благодаря связи с метаболизмом и токсичностью иринотекана.

Для CYP2D6 обнаружено сразу 49 различных аллелей. Среди наиболее распространённых вариантов с отсутствующей функцией был CYP2D6*4 с частотой аллеля 16,35%. В обсуждении авторы отмечают, что носителями CYP2D6*4 оказались 29,51% обследованных, что потенциально может иметь значение для ответа на кодеин, трамадол, тамоксифен и другие препараты.

Отдельный пласт работы - HLA-фармакогенетика.

Например, HLA-B*57:01, связанный с гиперчувствительностью к абакавиру, выявлялся с частотой 2,70%. HLA-A*31:01, связанный с риском тяжёлых кожных реакций при использовании карбамазепина, - 2,56%. HLA-B*58:01, важный для оценки риска тяжёлых реакций на аллопуринол, - 1,2%.

Но, возможно, одна из самых сильных сторон этой статьи заключается в том, что авторы не пытаются представить экзомное секвенирование как универсальный фармакогенетический тест. Наоборот, работа очень хорошо показывает границы технологии.

Экзом в основном анализирует кодирующую часть генома. А многие важнейшие фармакогенетические варианты расположены в интронах, промоторах и других некодирующих областях.

Например, стандартный WES может недостаточно надёжно определять: CYP3A5*3, CYP2C19*17, DPYD HapB3, ряд вариантов UGT1A1 и VKORC1.

Отдельная проблема - CYP2D6. Из-за наличия очень похожего псевдогена CYP2D7, дупликаций, делеций и гибридных аллелей обычного экзомного секвенирования недостаточно для полного определения активности этого фермента.

6102 экзома - это уже не просто исследование нескольких полиморфизмов. Это описание фармакогенетического ландшафта российской популяции современными геномными методами. И такие работы особенно важны для развития фармакогенетики в России.

Поздравляем коллектив авторов и очень ждём новых работ🔍

https://link.springer.com/article/10.1186/s40246-026-01030-w

💊Новые препараты = новые побочные эффекты

Появление каждого нового класса препаратов расширяет возможности лечения, но почти неизбежно приносит с собой и новые нежелательные явления.

Хороший пример есть в онкологии - ингибиторы CDK4/6: палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб.

Эти препараты за последнее десятилетие существенно изменили лечение гормон-рецептор-положительного HER2-отрицательного рака молочной железы и стали одним из важнейших компонентов современной эндокринной терапии. Однако вместе с высокой эффективностью появился и характерный для этого класса профиль токсичности.

Один из наиболее частых побочных эффектов - нейтропения = снижение числа нейтрофилов в крови.

В регистрационных исследованиях нейтропения 3-4 степени отмечалась примерно у 55-67% пациенток при применении палбоциклиба или рибоциклиба и у 25-36% при терапии абемациклибом. Именно снижение нейтрофилов остаётся одной из основных причин перерывов в лечении и редукции дозы ингибиторов CDK4/6.

Но здесь есть важная особенность.

Нейтропения при ингибиторах CDK4/6 - это не совсем та нейтропения, которую привычно ожидают после цитостатической химиотерапии.

При классической химиотерапии происходит повреждение и гибель активно делящихся клеток костного мозга.

Ингибиторы CDK4/6 действуют иначе. Они вызывают преимущественно обратимую остановку клеточного цикла гемопоэтических клеток-предшественников в фазе G1, а не их непосредственную гибель. Поэтому такая нейтропения имеет другой биологический механизм и обычно обладает большей обратимостью.

🤫Но возникает закономерный вопрос - почему у одной пациентки на стандартной дозе выраженного снижения нейтрофилов практически нет, а другой приходится неоднократно прерывать лечение и уменьшать дозу?

Именно этому посвящён новый систематический обзор и мета-анализ, опубликованный в Frontiers in Pharmacology коллективом Marina-Daniela Dimulescu, Cristian Virgil Lungulescu и соавторов.

Авторы впервые объединили доступные данные о связи наследственных генетических вариантов с риском тяжёлой нейтропении при терапии ингибиторами CDK4/6. В анализ вошли 4 исследования и 1138 пациентов. Основное внимание уделялось вариантам генов ABCB1 и ERCC1.

Почему именно ABCB1?

Этот ген кодирует P-гликопротеин - транспортёр, который участвует в выведении лекарственных веществ из клеток и влияет на их всасывание и элиминацию. Все три ингибитора CDK4/6 являются его субстратами.

Теоретически генетические варианты ABCB1 могут изменять работу транспортёра, а следовательно - концентрацию препарата и вероятность токсичности.

Результаты мета-анализа оказались одновременно интересными и довольно показательными для современной фармакогенетики.

❗️Если объединить всех пациентов независимо от происхождения, ни один из изученных вариантов не показал убедительной связи с нейтропенией.

Но после разделения пациентов по популяциям картина изменилась. Для варианта ABCB1 rs1045642 у пациентов европейского происхождения носительство T-аллеля было связано с увеличением риска нейтропении 3-4 степени примерно в 1,6 раза: OR 1,62. А у пациентов восточноазиатского происхождения направление эффекта оказалось практически противоположным: OR 0,31.

Для другого варианта, ABCB1 rs1128503, наблюдалась похожая тенденция: у европейских пациентов риск был численно выше у носителей T-аллеля, тогда как в других популяциях направление ассоциации менялось. А первоначально предполагавшаяся связь вариантов ERCC1 после объединения новых данных убедительного подтверждения не получила.

Пока нельзя сделать пациентке анализ ABCB1 и на его основании сказать: «У Вас будет нейтропения, поэтому необходимо сразу уменьшить дозу». До такого уровня доказательств ещё далеко. Но сам факт появления первого мета-анализа показывает, что накопилось достаточно исследований, чтобы начинать объединять данные и постепенно двигаться к действительно персонализированному прогнозированию токсичности.

https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2026.1872557/full

🧬Достижения российской фармакогенетики

В журнале Frontiers in Genetics опубликована новая российская работа «Development of a PCR-based technique for genotyping UGT1A1 gene and distribution of rs3064744 alleles in the Russian population», коллектива авторов под руководством М.А. Винокурова и В.Г. Акимкина из НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора.

Работа посвящена одному из наиболее известных фармакогенетических маркеров синдрома Жильбера - UGT1A1 rs3064744, в частности аллелю UGT1A1*28.

UGT1A1 участвует в метаболизме билирубина и ряда лекарственных препаратов. Для онколога этот ген прежде всего связан с иринотеканом. Снижение активности UGT1A1 может увеличивать риск тяжёлой токсичности лечения, включая выраженную нейтропению. Поэтому UGT1A1 остаётся одним из наиболее практически значимых примеров того, как генетическая информация пациента потенциально может использоваться при выборе дозы противоопухолевого препарата.

Исследователи разработали новый подход к его определению, объединив асимметричную ПЦР, анализ кривых плавления, LNA-модифицированные зонды и алгоритмы глубокого обучения.

Проблема заключается в том, что варианты UGT1A1 отличаются количеством повторов TA в промоторной области. Особенно сложно лабораторно различать близкие варианты 7TA и 8TA: их температурные характеристики частично перекрываются, а результаты могут немного изменяться в зависимости от используемого амплификатора. Обычного порогового значения температуры плавления для надёжной классификации оказалось недостаточно.

Поэтому интерпретировать стали не одну цифру, а форму всей кривой плавления.

Для этого была разработана одномерная свёрточная нейронная сеть. Алгоритм обучался на 1620 модельных образцах, а затем был независимо проверен на 440 клинических образцах ДНК российских пациентов.

❗️Результат - 440 из 440 генотипов совпали с результатами референсного пиросеквенирования.

Исследование не ограничилось московской выборкой.

Авторы проанализировали 997 образцов из четырёх региональных когорт России:
➡️Москва и Московская область - 371 человек,
➡️Республика Саха (Якутия) - 310,
➡️Республика Дагестан - 202,
➡️Ростовская область - 114.

В Дагестане, Якутии и Ростовской области распределение основных вариантов UGT1A1 оказалось близким к европейской популяции: частота обычного аллеля 6TA составляла около 71% при европейском ориентире около 70%.

✍🏻Среди московских пациентов частота клинически значимого варианта 7TA достигала 36,9%, что было выше европейского показателя. Авторы осторожно предполагают, что это может быть связано с выраженной популяционной смешанностью Москвы и внутренней миграцией, однако подчёркивают необходимость подтверждения этих данных в проспективных исследованиях с известным этническим происхождением участников.

📍Были обнаружены и редкие варианты. В Якутии встречался генотип 5TA/6TA, а в Москве были выявлены как 5TA/6TA, так и сложный вариант 7TA/8TA.

Особенно важно расширять географию подобных проектов. Россия генетически неоднородна, и рекомендации, основанные только на западноевропейских или североамериканских популяциях, не всегда автоматически отражают реальную частоту фармакогенетических вариантов у российских пациентов. Поэтому сбор собственных данных из Москвы, Дагестана, Якутии, Ростовской области и в дальнейшем других регионов - это не формальность. Это основа для создания действительно российских фармакогенетических рекомендаций.

Поздравляем коллектив авторов и благодарим за важный вклад в развитие отечественной фармакогенетики!

https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2026.1899437/full

🖥 Достижения ЦГИМУ: детская психиатрия

В журнале Pharmaceuticals опубликована работа российского коллектива под руководством Дмитрия Владимировича Иващенко и Дмитрия Алексеевича Сычева, посвящённая фармакогенетике антипсихотической терапии у детей с расстройствами поведения. Это работа коллектива ЦГИМУ, выполненная в сотрудничестве с несколькими российскими научными и клиническими центрами. Такие проекты показывают, что фармакогенетические исследования в России постепенно охватывают более сложные группы пациентов - в данном случае детей.

В исследование включили 115 мальчиков в возрасте 7-12 лет с расстройствами поведения. Все пациенты получали антипсихотическую терапию, а эффективность и безопасность лечения оценивали в течение первых 14 дней.

Исследователи анализировали варианты CYP3A4*22, CYP3A*53, а также несколько аллелей CYP2D6, после чего пациентов классифицировали по предполагаемой скорости метаболизма CYP2D6. Генотипирование выполняли методом ПЦР в реальном времени.

CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5 участвуют в метаболизме многих антипсихотиков. Для ряда препаратов у взрослых уже существуют фармакогенетические рекомендации. Например, CYP2D6 используется при интерпретации терапии рисперидоном, а CYP3A4 имеет значение для ряда других антипсихотических препаратов.

❗️Но можно ли просто перенести эти знания на детей?

В этой детской популяции выраженного влияния исследованных генетических вариантов на раннюю эффективность терапии выявлено не было. Ни CYP3A4*22, ни CYP3A*53 существенно не влияли на клиническую эффективность лечения. Не было убедительной связи между типом метаболизма CYP2D6 и эффективностью антипсихотической терапии ни в общей группе, ни среди пациентов, получавших рисперидон.

📍Были обнаружены отдельные сигналы по безопасности.

Носители CYP3A4*22 несколько чаще жаловались на астению и утомляемость на пятый день лечения. У пациентов с промежуточным или медленным метаболизмом CYP2D6 при терапии рисперидоном чаще отмечалась головная боль. Однако авторы подчёркивают, что эти единичные находки требуют подтверждения в более крупных исследованиях.

Большинство современных фармакогенетических рекомендаций в психиатрии основано преимущественно на исследованиях взрослых пациентов. Детский организм отличается не только массой тела. Меняются активность ферментов метаболизма, фармакокинетика препаратов, способность ребёнка сообщать о нежелательных реакциях и сама структура лекарственного ответа.

Поэтому принцип «этот ген работает у взрослых - значит, такой же тест нужен детям» далеко не всегда корректен.

Поздравляем коллектив авторов и желаем дальнейших научных успехов!

https://www.mdpi.com/1424-8247/19/9/1401

🔍 Фармаконенетики ведут расследование №1

Пациенту 71 год. В начале февраля 2025 года на КТ выявили двусторонние инфекционные изменения в лёгких. Исследование бронхоальвеолярного лаважа методом секвенирования обнаружило Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus. Клиническая картина соответствовала вероятному инвазивному лёгочному аспергиллёзу.

9 февраля началась противогрибковая терапия вориконазолом: сначала нагрузочная доза 400 мг дважды в сутки, затем 200 мг дважды в сутки. Состояние улучшилось, пациента выписали, а лечение продолжили амбулаторно. Планировался длительный курс - при инвазивном аспергиллёзе терапия может продолжаться 6-12 недель.

Первые недели прошли относительно спокойно.

Но примерно через месяц в общем анализе крови впервые появилась нейтропения: абсолютное число нейтрофилов снизилось до 1,35 × 10⁹/л.

Через несколько дней появилась лихорадка.

Ещё через три дня ситуация резко ухудшилась: лейкоциты снизились до 0,91 × 10⁹/л, а абсолютное число нейтрофилов - до 0,02 × 10⁹/л.

Вориконазол отменили. Назначили гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и антибактериальную терапию.

Но на этом история не закончилась. После госпитализации обнаружилось второе серьёзное осложнение. АЛТ выросла сначала до 474 Ед/л, а затем достигла 738 Ед/л. АСТ - 369 Ед/л. По характеру изменений врачи расценили это как выраженное поражение печени.

Получалось уже два тяжёлых события одновременно: глубокая нейтропения и выраженное повреждение печени.

✍🏻 Возник очевидный вопрос: что их объединяет?

➡️У пациента действительно была инфекция. В посевах крови впоследствии выросли метициллин-резистентные коагулазонегативные стафилококки, а в мокроте - Pseudomonas aeruginosa. Но инфекционные осложнения появились уже после развития выраженной нейтропении, поэтому полностью объяснить исходную гематологическую токсичность они не могли.

➡️Пациент получал несколько антибиотиков и противогрибковых средств, некоторые из которых теоретически также могут вызывать нейтропению или повышение печёночных ферментов. Но при сопоставлении времени назначения препаратов с динамикой анализов оказалось, что многие из них были назначены уже после начала осложнений или слишком поздно, чтобы логично объяснить всю картину.

➡️Исследования на вирусные гепатиты, ЦМВ и вирус Эпштейна-Барр не дали убедительного объяснения. При визуализации не было признаков билиарной обструкции или ишемического поражения печени.

😮Оставался препарат, который пациент принимал непрерывно почти 40 дней. Вориконазол.

Но почему стандартная терапия могла привести именно у этого пациента к настолько тяжёлой токсичности?

На этом этапе было выполнено фармакогенетическое исследование - у пациента обнаружили генотип CYP2C19 *2/*3.

Обе аллели связаны со снижением функции фермента. Такой пациент относится к категории медленных метаболизаторов CYP2C19.

У медленных метаболизаторов клиренс препарата значительно снижается. В результате при обычной дозе концентрация вориконазола потенциально может становиться выше и сохраняться дольше, увеличивая риск токсичности.

Для поражения печени причинно-следственную связь дополнительно оценили по шкале RUCAM, для нежелательной лекарственной реакции - по шкале Naranjo. В обоих случаях связь с вориконазолом была расценена как вероятная. После отмены вориконазола и проведения поддерживающей терапии нейтрофилы восстановились, показатели функции печени начали снижаться. Пациента в стабильном состоянии выписали на альтернативной противогрибковой терапии.

DOI: 10.3389/fphar.2026.1875506

🔍Когда пациент сам приходит к фармакогенетике

В журнале Pain Medicine Case Reports опубликован необычный клинический случай «Unraveling the Mystery of Pain: A Unique Clinical Encounter and Case Report» авторов Sharon S. Blum и Zvi G. Loewy.

На протяжении многих лет женщина сталкивалась с одной и той же проблемой: при выраженной боли назначенные ей опиоидные анальгетики практически не помогали.

После удаления зуба ещё в молодом возрасте она несколько дней испытывала сильнейшую боль, несмотря на назначенный кодеин. Позже, уже при тяжёлой боли в спине, ситуация повторилась. По воспоминаниям пациентки, среди назначавшихся препаратов были кодеин и гидрокодон. При этом окружающие и даже медицинские работники воспринимали отсутствие эффекта скептически: ей говорили, что назначенный препарат достаточно сильный и ДОЛЖЕН помогать.

В результате у пациентки постепенно сформировалось сомнение уже в собственных ощущениях.

А затем произошло довольно необычное событие.

❗️В обычном семейном журнале она прочитала письмо фармацевта о том, что эффективность некоторых опиоидов может зависеть от генетически обусловленной активности CYP2D6. В письме объяснялось, что определённые варианты этого фермента способны влиять на образование активных метаболитов и, соответственно, на обезболивающий эффект препарата.

Пациентка узнала в этом описании собственную историю.

Примерно через восемь месяцев она сама обратилась в редакцию журнала с просьбой связать её с автором письма, а затем вышла на фармацевта и рассказала о многолетнем отсутствии эффекта от обезболивающих препаратов. Именно после этого ей было рекомендовано пройти фармакогенетическое исследование.

Результат оказался показательным. У пациентки обнаружили генотип CYP2D6*4/*41, соответствующий фенотипу промежуточного метаболизатора.

Это особенно важно для кодеина. Сам по себе кодеин обладает сравнительно слабой анальгетической активностью и для полноценного эффекта должен частично превращаться с помощью CYP2D6 в морфин. При сниженной активности фермента образование активного метаболита может быть недостаточным, а обезболивание - значительно слабее ожидаемого.

📍Полученный результат позволил по-новому интерпретировать события, которые происходили с пациенткой в течение многих лет.

Согласно рекомендациям CPIC, для промежуточных метаболизаторов CYP2D6 кодеин или трамадол могут первоначально назначаться в стандартной дозе, однако при отсутствии эффекта следует рассматривать другой опиоид, не зависящий от этого пути метаболизма.

Обычно внедрение фармакогенетики обсуждается сверху вниз: необходимо обучить врачей, создать клинические рекомендации, внедрить лабораторные исследования и системы поддержки принятия решений.

Здесь произошло наоборот.

Пациент сам получил информацию, сопоставил её со своим многолетним опытом лечения, нашёл специалиста и инициировал проведение фармакогенетического тестирования.

Образование пациентов может быть не менее важным, чем образование врачей.
Человек, который знает, что эффективность и токсичность лекарств могут зависеть от генетических особенностей, иногда способен сам обратить внимание врача на необычный лекарственный ответ, который годами воспринимался просто как индивидуальная «особенность».

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42679072/

Чьи гены отвечают за метаболизм?❓🧬

Фармакогенетический анализ обычно выглядит довольно просто: берётся кровь или буккальный эпителий, определяется генотип пациента, а затем на основании вариантов фармакогенов делается вывод о предполагаемой активности ферментов метаболизма лекарств. Но есть исключение...

В журнале Frontiers in Pharmacology опубликовано исследование «Combined donor-recipient CYP3A functional allele count as an independent predictor of tacrolimus pharmacokinetics after liver transplantation».

Работа посвящена фармакогенетике такролимуса после трансплантации печени.

Почему это особенно интересно?

Значительная часть метаболизма лекарственных препаратов происходит в печени. Одну из важнейших ролей играет система цитохрома P450, в том числе ферменты CYP3A4 и CYP3A5.

Такролимус как раз преимущественно метаболизируется CYP3A4 и CYP3A5 - причём не только в печени, но и в кишечнике. Генетические варианты этих ферментов существенно влияют на скорость метаболизма препарата и необходимую дозу. Например, носителям функционального CYP3A5 для достижения необходимой концентрации такролимуса нередко требуются более высокие дозы.

И здесь возникает необычная ситуация.

После трансплантации печени у пациента фактически появляются два генетических источника лекарственного метаболизма.

Кишечник продолжает экспрессировать CYP3A в соответствии с генотипом реципиента.

А печень уже принадлежит донору, поэтому активность печёночных CYP3A4 и CYP3A5 определяется генотипом донора.

✍🏻 Авторы называют эту ситуацию метаболическим химеризмом.

Отсюда следует важное практическое следствие.

Если после трансплантации печени выполнить обычный фармакогенетический тест по крови или буккальному эпителию пациента, результат по-прежнему будет правильно показывать его собственный наследственный генотип.

Но такой анализ уже не сможет полностью описать метаболическую функцию пересаженной печени.

То есть говорить, что анализ становится «неверным», было бы не совсем корректно. Он становится недостаточным для оценки лекарственного метаболизма, если препарат существенно метаболизируется печенью трансплантата.

Для правильной интерпретации необходимо учитывать генотип и реципиента, и донора.

Именно эту гипотезу авторы проверили на 99 пациентах после трансплантации печени, проанализировав 1350 измерений концентрации такролимуса. Определяли варианты CYP3A53 и CYP3A422 как у реципиентов, так и у доноров, а затем объединяли количество функциональных аллелей в единую характеристику метаболической активности.

Результат оказался довольно наглядным.

Объединённый показатель «донор + реципиент» лучше предсказывал экспозицию такролимуса, чем генотип только самого пациента. Генотип реципиента объяснял около 2,1% вариабельности экспозиции препарата, генотип донора - около 3,4%, а совместный показатель - 4,2%.

Есть ещё одна интересная деталь.

Сразу после операции более заметным может быть влияние генотипа самого пациента за счёт кишечного метаболизма. По мере восстановления функции трансплантата всё большее значение приобретает генотип донорской печени.

DOI: 10.3389/fphar.2026.1879383

🖥Как Испания внедряет фармакогенетику в реальную медицину - и чему у неё можно поучиться

В журнале Drug Metabolism and Personalized Therapy опубликована интересная редакционная статья «Clinical implementation of pharmacogenetics in Spain: the Spanish Society of Pharmacogenetics and Pharmacogenomics (SEFF) strategy as a roadmap for precision medicine».

Авторы - Francisco Abad-Santos, Cristina Rodriguez-Antona и Adrián Llerena, представители ведущих испанских центров клинической фармакологии и фармакогеномики. Статья посвящена тому, как Испания прошла путь от отдельных научных исследований к системному внедрению фармакогенетики в национальное здравоохранение.

Фармакогенетикой в Испании занимаются давно. Исследователи одними из первых изучали генетически обусловленные различия активности CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 и CYP2C19, затем перешли к изучению редких аллелей, структурных вариантов фармакогенов, секвенированию нового поколения и даже повторному использованию данных полного экзомного секвенирования для решения фармакогенетических задач. Испанские специалисты также участвуют в международных проектах PharmVar и разработке рекомендаций CPIC.

Но главное в этой истории не отдельные научные достижения.

💊Испания смогла превратить фармакогенетику из исследовательского направления в элемент системы здравоохранения.

В 2023 году фармакогенетические и фармакогеномные исследования были включены в общий перечень генетических и геномных исследований Национальной системы здравоохранения Испании. Сейчас этот перечень включает тестирование 12 генов для 23 основных лекарственных показаний.

Причём испанцы хорошо понимают одну вещь, которую иногда недооценивают.

Просто сделать генетический тест недостаточно.

Можно купить оборудование, определить несколько полиморфизмов и назвать это внедрением фармакогенетики. Но если разные лаборатории исследуют разные варианты, по-разному переводят генотип в фенотип и выдают врачу заключения в разных форматах, такая система очень быстро перестаёт быть управляемой.

Поэтому Испанское общество фармакогенетики и фармакогеномики SEFF, созданное ещё в 2005 году, строит внедрение гораздо шире. Оно объединяет врачей, клинических фармакологов, генетиков, молекулярных биологов, фармацевтов, биоинформатиков и лабораторных специалистов.

То есть задача ставится не как: «Давайте всем сделаем генетические тесты».

А гораздо шире: «Давайте построим систему, в которой результат генетического теста будет одинаково получен, одинаково интерпретирован и одинаково понятен врачу независимо от того, где лечится пациент».

Для этого стандартизируются терминология, перечень клинически значимых аллелей, лабораторные методы, перевод генотипа в фенотип и структура фармакогенетического заключения. Отдельная задача - интеграция результатов в электронную медицинскую карту и системы поддержки принятия врачебных решений.

Есть ещё одна очень сильная особенность.

Испанская модель состоит из двух этапов.

Сначала создаются рекомендации вокруг конкретной пары «препарат-ген»: какой ген исследовать, какие варианты обязательно определять, как интерпретировать результат и что именно изменить в лечении.

А затем фармакогенетика встраивается уже не в отдельный препарат, а в клинический маршрут пациента с конкретным заболеванием. Для этого SEFF сотрудничает с другими медицинскими профессиональными обществами.

Испанцы постепенно построили цепочку: научные данные → национальные рекомендации → стандартизация лабораторий → контроль качества → обучение врачей → электронная медицинская карта → клиническое решение.

И, возможно, именно такой системный путь сегодня наиболее полезно изучать и адаптировать для развития фармакогенетики в России.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42635437/

🧬Фармакогенетика в онкологии: что скрывается за громкими заголовками СМИ?

В журнале Medicine опубликован систематический обзор «A PRISMA-guided systematic review of pharmacogenetic anticancer clinical trials registered on ClinicalTrials.gov» авторов Ahmed M. Ashour, Aliah Alhayyan и Rawan Alhayyan. Авторы проанализировали зарегистрированные на ClinicalTrials.gov исследования, в которых присутствовал фармакогенетический компонент противоопухолевого лечения.

Мы привыкли постоянно слышать о «лечении по генетическому профилю опухоли», «персонализированной терапии», «молекулярном подборе лечения». И это действительно огромный прогресс. HER2, EGFR, ALK, BRCA и десятки других биомаркеров сегодня позволяют выбирать таргетные препараты, а молекулярные характеристики опухоли помогают определять показания к иммунотерапии.

Но есть важная деталь. Это далеко не всегда фармакогенетика в классическом понимании этого слова.

Определить мутацию EGFR в опухоли и назначить соответствующий ингибитор - это персонализированная онкология и предиктивная молекулярная диагностика. А фармакогенетика отвечает несколько на другой вопрос: как наследственные генетические особенности самого пациента влияют на эффективность, метаболизм и токсичность конкретного лекарства?

Авторы нашли 412 потенциально подходящих исследований, но после отбора критериям обзора соответствовали всего 12 клинических исследований. Из них 11 были интервенционными, причём большинство относились к ранним фазам.

❗️Всего двенадцать.

Особенно если вспомнить, что основу лечения огромного количества пациентов по-прежнему составляют обычные цитостатики: фторпиримидины, препараты платины, иринотекан, таксаны, антрациклины и другие препараты, которые мы назначаем ежедневно.

Один пациент переносит стандартную дозу практически без серьёзных осложнений. У другого после того же режима развивается тяжёлая диарея, нейтропения, мукозит, нейротоксичность или другое осложнение, требующее госпитализации и редукции доз.

Авторы отдельно подчёркивают небольшое количество исследований III и IV фаз. Это означает, что многие фармакогенетические подходы пока не прошли тот путь, который необходим для полноценного внедрения в стандартную онкологическую практику. Нужны крупные исследования, подтверждающие клиническую пользу, безопасность и экономическую эффективность генотип-ориентированного лечения.

Если читать новости о современной онкологии, может сложиться впечатление, что мы уже практически научились подбирать лечение индивидуально для каждого пациента на основании его генома.

Мы значительно лучше научились выбирать таргетную терапию по характеристикам опухоли, чем индивидуализировать дозу и безопасность классической химиотерапии по характеристикам самого пациента.

А ведь цитостатики никуда не исчезли. Для миллионов пациентов они остаются основой лечения, используются самостоятельно или вместе с таргетной и иммунотерапией.

Поэтому при всём оправданном интересе к новым молекулам нам важно не потерять другое направление персонализированной медицины: почему одному пациенту стандартная химиотерапия помогает и переносится хорошо, а у другого тот же препарат вызывает тяжёлую токсичность?

Фармакогенетика в онкологии находится не в финальной точке своего развития, а, возможно, только в начале действительно интересного этапа. Таргетная терапия научила нас исследовать опухоль. Следующий большой шаг - так же внимательно изучить пациента, которому мы эту терапию назначаем.

DOI: 10.1097/MD.0000000000049996

🧬Фармакогенетика уже давно не только ПЦР

В журнале Frontiers in Pharmacology вышла редакционная статья «Use of bioinformatics in pharmacogenetics to optimize drug efficacy» авторов Abdeslam Jaafari и Mounir Tilaoui, посвящённая тому, как биоинформатика и современные геномные технологии меняют фармакогенетику.

Когда мы говорим «фармакогенетический тест», многие до сих пор представляют обычную ПЦР: взяли несколько заранее известных вариантов генов CYP2D6, CYP2C19, DPYD, UGT1A1 или других фармакогенов, получили ответ «вариант есть или варианта нет» и на основании этого скорректировали лечение.

Такой подход никуда не исчез и во многих ситуациях остаётся полезным. Если существует хорошо изученный вариант с понятными клиническими рекомендациями, быстрый таргетный ПЦР-тест может быть именно тем инструментом, который нужен врачу.

Но современная фармакогенетика стала значительно шире.

Сегодня мы можем получать информацию одновременно о десятках и сотнях фармакогенов с помощью секвенирования нового поколения. И здесь возникает новая проблема: данных становится настолько много, что просто «прочитать последовательность ДНК» уже недостаточно.

Нужно понять, какие из тысяч обнаруженных вариантов действительно имеют значение. Для этого необходимы биоинформатика, аннотация вариантов, большие геномные базы данных, алгоритмы интерпретации и системы поддержки принятия клинических решений. Именно эту роль авторы статьи называют одной из центральных для современной фармакогенетики.

Используется секвенирование на высокопроизводительных платформах для анализа HLA. Применяются анализ экспрессии генов, транскриптомика, анализ биологических путей и белковых взаимодействий. Используются методы машинного обучения для выделения наиболее значимых генов и построения прогностических моделей. Фармакогенетические данные объединяются с GWAS, популяционными базами и информацией о лекарственных мишенях.

А дальше начинается, возможно, самая сложная часть современной фармакогенетики - интерпретация этих данных.

Потому что секвенирование само по себе ещё не является персонализированной медициной. Миллионы генетических вариантов без понимания их функции практически бесполезны для врача.

Поэтому развитие фармакогенетики сегодня невозможно представить без сочетания нескольких технологий:

➡️секвенирование + биоинформатика + большие базы геномных данных + клиническая информация + статистические модели + машинное обучение.

Авторы редакционной статьи приходят примерно к тому же выводу: дальнейшее развитие секвенирования нового поколения, крупных геномных ресурсов и искусственного интеллекта должно ускорить внедрение фармакогеномики в клиническую практику и помочь одновременно повышать эффективность и безопасность лекарственного лечения.

DOI: 10.3389/fphar.2026.1930155

Фармакогенетика в России на новом уровне: рандомизированные клинические исследования

В журнале «Психофармакология и биологическая наркология» опубликованы результаты российского пилотного рандомизированного контролируемого исследования применения фармакогенетического тестирования у пациентов с синдромом отмены алкоголя, осложнённым судорожными приступами.

Работа выполнена коллективом В.Ю. Скрябина, С.И. Соколовой, В.А. Иванченко, А.А. Мацкевич и А.В. Масякина из Московского научно-практического центра наркологии Департамента здравоохранения города Москвы.

Исследователи не просто определяли частоту тех или иных генетических вариантов и искали их связь с осложнениями лечения. Они сделали следующий, гораздо более важный шаг - использовали результаты генетического анализа для принятия реальных терапевтических решений и сравнили эту стратегию со стандартным подходом в рамках рандомизированного исследования.

В исследование включили 60 госпитализированных пациентов. Их случайным образом распределили в две группы по 30 человек.

Генетическое тестирование выполняли всем пациентам. Но врач основной группы получал индивидуальное фармакогенетическое заключение с рекомендациями по выбору препаратов, стартовой дозе и возможной коррекции терапии. В контрольной группе врач получал заключение аналогичного формата, но без персонализированной фармакогенетической информации.

Исследовали варианты генов CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 и ABCB1 - то есть генов, которые могут определять особенности метаболизма и транспорта лекарственных препаратов. На основании полученных результатов врач мог осторожнее выбирать стартовую дозу, изменить темп титрования или в определённых ситуациях предпочесть другой препарат.

И результаты оказались интересными.

Главный показатель исследования - суммарная выраженность синдрома отмены в течение первых 72 часов - был статистически значимо ниже при фармакогенетически ориентированной терапии: 790 против 905 балл·ч, p=0,032. Различия сохранялись и после дополнительного статистического анализа.

Не менее важными оказались результаты безопасности терапии.

❗️Клинически значимые нежелательные явления возникли у 23% пациентов в группе фармакогенетического подхода против 57% при стандартной терапии. То есть более чем в два раза реже.

Кроме того, пациенты с фармакогенетически ориентированным лечением быстрее достигали клинической стабилизации - медиана 50 против 63 часов, получали меньшую дополнительную лекарственную нагрузку и несколько меньше времени проводили в стационаре.

Фармакогенетика постепенно проходит путь от исследований класса «вариант гена ассоциирован с токсичностью» к исследованиям значительно более высокого уровня - «изменяется ли исход пациента, если врач действительно использует генетическую информацию при назначении лечения?».

Приятно видеть, что подобные работы появляются и в России. Российская фармакогенетика постепенно движется от лабораторных исследований и ретроспективных наблюдений к проспективным и рандомизированным клиническим исследованиям.

Когда вслед за пилотными проектами появятся крупные многоцентровые исследования с хорошо определёнными клиническими конечными точками, российские работы в области фармакогенетики смогут не просто соответствовать современному международному уровню, но и формировать собственную доказательную базу для внедрения персонализированной лекарственной терапии в реальную клиническую практику.

https://journals.eco-vector.com/1606-8181/article/view/708080

❗️Антибиотики - это не препараты «на всякий случай». Они должны назначаться при конкретных показаниях для лечения или профилактики бактериальной инфекции.

При тяжелом инфекционном процессе они действительно могут спасать жизнь. Но эффективность любого лекарства всегда приходится сопоставлять с риском осложнений.

Хороший пример - аминогликозиды: гентамицин, амикацин, тобрамицин и другие препараты этой группы. Они используются при тяжелых инфекциях, но обладают хорошо известной нефро- и ототоксичностью. По данным обсуждаемой публикации, нарушения слуха после внутривенного введения аминогликозидов могут возникать у значительной доли пациентов, а полностью предсказать это осложнение только по концентрации препарата в крови невозможно.
И здесь начинается самое интересное с точки зрения фармакогенетики.

У некоторых людей имеются определенные варианты митохондриального гена MT-RNR1. Наиболее изучены m.1555A>G, m.1494C>T и m.1095T>C. Их наличие резко повышает чувствительность внутреннего уха к аминогликозидам. Совокупно такие варианты выявляются примерно у 1 человека из 330.

Самое неприятное, что потеря слуха может быть необратимой, а у генетически предрасположенного пациента она описана даже после однократного введения аминогликозида. Именно поэтому авторы рекомендаций предлагают, когда это клинически возможно, определять MT-RNR1 еще до первого введения препарата.

Что дает врачу такой анализ?

Если обнаружен клинически значимый вариант MT-RNR1, рекомендуется по возможности не назначать аминогликозид и выбрать альтернативный антибиотик. Причем отсутствие проблем при предыдущем введении препарата не означает, что следующая доза будет безопасной.

Особенно показательно, что это уже не просто научная концепция.

В Англии лабораторное исследование MT-RNR1 включено в национальную систему геномного тестирования. А в некоторых отделениях для новорожденных применяется экспресс-тестирование непосредственно в месте оказания помощи. Такой анализ выполняется из мазка со слизистой щеки и способен дать результат примерно за 26 минут - то есть еще до принятия решения о введении гентамицина.

При этом есть принципиально важная оговорка. Если речь идет о сепсисе или другом угрожающем жизни состоянии и результат генетического теста получить быстро невозможно, лечение антибиотиком не должно откладываться. Фармакогенетика здесь не заменяет клиническое решение, а помогает сделать его безопаснее там, где для этого есть время и техническая возможность.

Именно на таких примерах особенно хорошо видно, зачем фармакогенетика нужна практической медицине.

Это не попытка подобрать пациенту «идеальный препарат по ДНК». Иногда задача намного конкретнее: заранее обнаружить человека, для которого стандартное лечение может закончиться тяжелым и необратимым осложнением, и дать врачу возможность выбрать другой препарат.

🧬В случае аминогликозидов цена такого решения - сохраненный слух.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42524757/

🧬Фармакогенетика - это уже не только про «классические» лекарства

Мы привыкли воспринимать фармакогенетику прежде всего как способ подобрать дозу традиционных лекарственных препаратов. Но современная фармакогенетика постепенно выходит далеко за эти рамки. Она пытается ответить на гораздо более широкий вопрос: почему два пациента, получающих один и тот же современный препарат по одним и тем же показаниям, могут совершенно по-разному на него ответить?

И это касается даже биологических препаратов - в частности, моноклональных антител.

Хороший пример - опубликованное в 2026 году пилотное исследование применения омализумаба, моноклонального антитела против иммуноглобулина E, у детей с тяжелой бронхиальной астмой. Несмотря на современный и достаточно точный механизм действия препарата, ответ на лечение существенно различается между пациентами. Авторы предположили, что одной из причин этой вариабельности могут быть наследственные различия в генах, участвующих в работе иммунных рецепторов и передаче сигнала иммуноглобулина E.

Исследователи изучили шесть полиморфизмов в генах FCER1A, FCER1B, FCGR2A, FCGR3A, C3 и GATA2. То есть речь идет уже не о генах ферментов, которые метаболизируют лекарство, а в том числе о генах, определяющих особенности рецепторов и иммунных сигнальных путей, через которые реализуется действие терапии.

И результаты оказались интересными. Например, носители варианта FCER1B rs573790 значительно чаще отвечали на омализумаб снижением частоты обострений: ответ наблюдался у 100% носителей варианта против 47,4% пациентов дикого типа. Для GATA2 rs4857855 соответствующие показатели составили 90,9% против 52,6%. Варианты FCER1B rs573790 и FCGR3A rs396991 также были связаны с более выраженным снижением потребности в системных глюкокортикостероидах.

Конечно, это всего 30 пациентов, а поправка на множественные сравнения не проводилась, поэтому сами авторы справедливо называют результаты поисковыми и требующими подтверждения в крупных проспективных исследованиях. Но нам с вами интересна сама концепция.

Даже появление высокоселективной таргетной терапии, моноклональных антител и иммунотерапии не отменило индивидуальную вариабельность. Один пациент получает длительный и выраженный эффект, другой - минимальную пользу. У одного практически отсутствует токсичность, у другого возникают тяжелые нежелательные явления.

И если такие результаты удастся воспроизвести в крупных исследованиях, перед назначением некоторых моноклональных антител мы однажды сможем оценивать не только стандартные клинические биомаркеры, но и генетический профиль пациента - пытаясь заранее определить вероятность ответа и, возможно, риск нежелательных явлений. Именно здесь фармакогенетика начинает превращаться из науки преимущественно о метаболизме лекарств в один из инструментов действительно персонализированной терапии.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42553276/

👋Портативная генетическая лаборатория у постели пациента

Персонализированная медицина невозможна без генетического тестирования. Именно анализ генов позволяет заранее определить риск развития наследственных заболеваний, подобрать наиболее эффективное лекарство и снизить вероятность тяжелых побочных эффектов. Однако сегодня большинство таких исследований проводится только в крупных молекулярно-генетических лабораториях. Это означает дорогостоящее оборудование, необходимость транспортировки биоматериала и ожидание результатов в течение нескольких дней или даже недель.

В журнале Human Mutation опубликовано исследование греческих ученых, которые представили PortaGen - новый портативный генетический анализатор, предназначенный для проведения молекулярно-генетических и фармакогенетических исследований непосредственно рядом с пациентом (Point-of-Care). Авторы поставили перед собой амбициозную задачу: создать устройство, которое по точности не уступает лабораторным методам, но при этом помещается в небольшой чемодан и может использоваться практически в любом медицинском учреждении.

Что представляет собой PortaGen?

В отличие от большинства существующих портативных устройств, выполняющих только отдельные этапы анализа, PortaGen объединяет практически всю молекулярную лабораторию в одном приборе.
Устройство включает:
➡️два независимых ПЦР-блока по 40 образцов каждый (до 80 образцов одновременно);
➡️встроенную микроцентрифугу;
➡️камеру для электрофореза;
➡️модуль ультрафиолетовой визуализации результатов;
➡️цифровую систему управления через обычный ноутбук;
➡️автоматическое сохранение изображений и результатов анализа.

Большая часть конструкции изготовлена с помощью 3D-печати, что значительно снижает стоимость производства и потенциальную цену устройства. По сути, речь идет о компактной переносной лаборатории, которую можно использовать вне специализированного генетического центра.

Как проверяли работу устройства?

Авторы включили в исследование 101 человека из двух независимых когорт.

Первая группа состояла из 51 участника, которым выполнялось фармакогенетическое тестирование наиболее клинически значимых вариантов гена CYP2C19:
CYP2C19*2 (rs4244285) - аллель со сниженной активностью фермента;
CYP2C19*17 (rs12248560) - аллель с повышенной активностью фермента.

Эти варианты хорошо известны врачам-кардиологам, поскольку определяют эффективность клопидогрела.

Во вторую группу вошли 60 пациентов с β-талассемией, у которых определяли наиболее распространенный вариант гена HBB c.93-21G>A (IVS-I-110).

Полученные результаты сравнивали сразу с двумя эталонами:
➡️классическим лабораторным методом;
➡️уже существующей переносной лабораторией BentoLab.

Насколько точным оказался PortaGen?

Результаты оказались весьма убедительными.

Для варианта CYP2C19*2:
~совпадение с лабораторным методом составило 94,1%;
~коэффициент согласия Cohen's κ = 0,845, что соответствует высокой степени совпадения.

Для CYP2C19*17:
~совпадение достигло 90,2%;
~κ = 0,819.

Для диагностики β-талассемии:
~совпадение с BentoLab составило 95,0%;
~κ = 0,817.

Если объединить результаты всех исследований, PortaGen правильно определил генотип в 151 из 162 анализов, что соответствует общей аналитической точности 93,2%. Большинство расхождений касались различий между нормальным и гетерозиготным генотипом, тогда как ошибки при выявлении пациентов с двумя вариантными аллелями встречались крайне редко.

Это исследование демонстрирует, что портативные молекулярные лаборатории постепенно перестают быть экспериментальной технологией и становятся реальным инструментом персонализированной медицины.

Конечно, PortaGen пока прошёл лишь первое клиническое испытание на ограниченном числе пациентов и требует дальнейшей валидации для других генов и более крупных когорт. Однако уже сейчас устройство показало высокую аналитическую точность, хорошую воспроизводимость и возможность выполнения фармакогенетического тестирования вне специализированной лаборатории.

Если подобные технологии получат широкое распространение, генетический анализ может стать таким же доступным исследованием, как экспресс-анализ крови или электрокардиография. А значит, персонализированная медицина сможет перейти из крупных референсных центров в обычные стационары, амбулаторные клиники и даже отдалённые регионы, где сегодня проведение генетических исследований остаётся серьёзной проблемой.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42444709/

🧬Почему одного генетического теста уже недостаточно? Новая концепция динамической фармакогенетики

Фармакогенетическое тестирование постепенно становится частью современной медицины. Анализ ДНК позволяет определить, насколько быстро пациент способен метаболизировать лекарственные препараты, и подобрать более безопасную терапию. Однако возникает закономерный вопрос: почему даже при наличии результатов генетического теста у некоторых пациентов всё равно развиваются выраженные побочные эффекты или, наоборот, лечение оказывается недостаточно эффективным?

Новая обзорная статья, опубликованная в Frontiers in Pharmacology, предлагает ответ на этот вопрос и фактически формирует новую концепцию персонализированной фармакотерапии - динамический мониторинг фенотипа. Авторы показывают, что генотип остается неизменным на протяжении всей жизни, тогда как реальная активность ферментов, метаболизирующих лекарства, может меняться буквально за несколько часов под влиянием различных факторов.

Что такое феноконверсия?

Центральной темой обзора стала феноконверсия - ситуация, когда фактическая способность организма перерабатывать лекарство перестает соответствовать той, которая была предсказана по генетическому тесту.

Например, пациент генетически является «нормальным метаболизатором» по CYP2C19 или CYP3A4. Однако при развитии инфекции, выраженного воспаления, назначении нескольких препаратов одновременно или ухудшении функции печени активность этих ферментов может резко снизиться. В результате такой пациент начинает вести себя как «медленный метаболизатор», несмотря на совершенно нормальный генотип. Это приводит к накоплению препарата в организме и повышению риска токсичности. Авторы называют феноконверсию одной из главных причин несоответствия между результатами фармакогенетического тестирования и реальной клинической картиной.

Какие факторы могут изменить активность ферментов?
➡️острое и хроническое воспаление;
➡️повышение концентрации интерлейкина-6 (IL-6), TNF-α и других провоспалительных цитокинов;
➡️полипрагмазия и лекарственные взаимодействия;
➡️нарушения работы транспортных белков печени;
➡️окислительный стресс;
➡️митохондриальная дисфункция;
➡️эпигенетические изменения.

Особое внимание уделено интерлейкину-6. Именно этот цитокин способен быстро подавлять активность ферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 и ряда других изоферментов системы цитохрома P450. Авторы приводят примеры, когда воспаление снижало эффективность клопидогрела, одновременно увеличивая концентрации такролимуса, статинов и других препаратов, метаболизирующихся через CYP3A4.

Какие биомаркеры предлагают использовать?

Главная идея статьи заключается в том, что генетический тест необходимо дополнять динамическим мониторингом состояния пациента.

Авторы предлагают концептуальную панель биомаркеров, которая позволит своевременно выявлять развитие феноконверсии:
С-реактивный белок (CRP) и IL-6 - отражают выраженность системного воспаления.
4β-гидроксихолестерин (4β-OHC) - эндогенный маркер активности фермента CYP3A4.
miR-122 - один из наиболее чувствительных ранних маркеров повреждения гепатоцитов.
GLDH (глутаматдегидрогеназа) - показатель митохондриального повреждения печени.
M30 - маркер апоптоза гепатоцитов.
sCD163 - отражает активацию макрофагов и выраженность воспалительного ответа.

❗️Особенно интересной выглядит предложенная авторами последовательность развития лекарственной токсичности.

Сначала развивается системное воспаление, затем происходит подавление активности CYP-ферментов и формируется феноконверсия. После этого начинают повышаться ранние маркеры повреждения печени (miR-122 и GLDH), а традиционные показатели (АЛТ и АСТ) увеличиваются значительно позже. Это означает, что современные молекулярные биомаркеры потенциально способны предупреждать развитие лекарственного поражения печени ещё до появления изменений в стандартных биохимических анализах.

Главная идея авторов заключается в том, что персонализированная медицина должна учитывать не только наследственные особенности пациента, но и его текущее физиологическое состояние. Генотип отвечает на вопрос, каким может быть метаболизм лекарств, тогда как динамические биомаркеры показывают, каким он является именно сейчас.

Вероятно, именно сочетание генетического тестирования с мониторингом функциональных биомаркеров станет следующим этапом развития фармакогенетики. Такой подход позволит не только более точно прогнозировать эффективность терапии, но и своевременно выявлять пациентов с высоким риском лекарственной токсичности, особенно в онкологии, трансплантологии и интенсивной терапии.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42465985/

Уважаемые коллеги!

Нашему Центру геномных исследований мирового уровня — «Центр предиктивной генетики, фармакогенетики и персонализированной терапии» РНЦХ им. Б.В. Петровского Минобрнауки — уже чуть больше года.

В этом ролике (меньше чем за 3 минуты) мы постарались ёмко рассказать о нём.

Видео подготовили специально для форума «Тренды здорового долголетия».

Посмотрите — и получите ответы на все вопросы:
✔ что это за центр,
✔ кто в нём работает,
✔ зачем он нужен,
✔ чем мы занимаемся,
✔ и какие перспективы открываем в масштабах всей страны.

Клинические фармакологи — главные проводники идеологии персонализации фармакотерапии, а фармакогенетика и терапевтический лекарственный мониторинг — наши инструменты.