🔍 Фармаконенетики ведут расследование №1

Пациенту 71 год. В начале февраля 2025 года на КТ выявили двусторонние инфекционные изменения в лёгких. Исследование бронхоальвеолярного лаважа методом секвенирования обнаружило Aspergillus flavus и Aspergillus fumigatus. Клиническая картина соответствовала вероятному инвазивному лёгочному аспергиллёзу.

9 февраля началась противогрибковая терапия вориконазолом: сначала нагрузочная доза 400 мг дважды в сутки, затем 200 мг дважды в сутки. Состояние улучшилось, пациента выписали, а лечение продолжили амбулаторно. Планировался длительный курс - при инвазивном аспергиллёзе терапия может продолжаться 6-12 недель.

Первые недели прошли относительно спокойно.

Но примерно через месяц в общем анализе крови впервые появилась нейтропения: абсолютное число нейтрофилов снизилось до 1,35 × 10⁹/л.

Через несколько дней появилась лихорадка.

Ещё через три дня ситуация резко ухудшилась: лейкоциты снизились до 0,91 × 10⁹/л, а абсолютное число нейтрофилов - до 0,02 × 10⁹/л.

Вориконазол отменили. Назначили гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и антибактериальную терапию.

Но на этом история не закончилась. После госпитализации обнаружилось второе серьёзное осложнение. АЛТ выросла сначала до 474 Ед/л, а затем достигла 738 Ед/л. АСТ - 369 Ед/л. По характеру изменений врачи расценили это как выраженное поражение печени.

Получалось уже два тяжёлых события одновременно: глубокая нейтропения и выраженное повреждение печени.

✍🏻 Возник очевидный вопрос: что их объединяет?

➡️У пациента действительно была инфекция. В посевах крови впоследствии выросли метициллин-резистентные коагулазонегативные стафилококки, а в мокроте - Pseudomonas aeruginosa. Но инфекционные осложнения появились уже после развития выраженной нейтропении, поэтому полностью объяснить исходную гематологическую токсичность они не могли.

➡️Пациент получал несколько антибиотиков и противогрибковых средств, некоторые из которых теоретически также могут вызывать нейтропению или повышение печёночных ферментов. Но при сопоставлении времени назначения препаратов с динамикой анализов оказалось, что многие из них были назначены уже после начала осложнений или слишком поздно, чтобы логично объяснить всю картину.

➡️Исследования на вирусные гепатиты, ЦМВ и вирус Эпштейна-Барр не дали убедительного объяснения. При визуализации не было признаков билиарной обструкции или ишемического поражения печени.

😮Оставался препарат, который пациент принимал непрерывно почти 40 дней. Вориконазол.

Но почему стандартная терапия могла привести именно у этого пациента к настолько тяжёлой токсичности?

На этом этапе было выполнено фармакогенетическое исследование - у пациента обнаружили генотип CYP2C19 *2/*3.

Обе аллели связаны со снижением функции фермента. Такой пациент относится к категории медленных метаболизаторов CYP2C19.

У медленных метаболизаторов клиренс препарата значительно снижается. В результате при обычной дозе концентрация вориконазола потенциально может становиться выше и сохраняться дольше, увеличивая риск токсичности.

Для поражения печени причинно-следственную связь дополнительно оценили по шкале RUCAM, для нежелательной лекарственной реакции - по шкале Naranjo. В обоих случаях связь с вориконазолом была расценена как вероятная. После отмены вориконазола и проведения поддерживающей терапии нейтрофилы восстановились, показатели функции печени начали снижаться. Пациента в стабильном состоянии выписали на альтернативной противогрибковой терапии.

DOI: 10.3389/fphar.2026.1875506