🧬6102 экзома: одна из крупнейших работ по популяционной фармакогенетике в России

В журнале Human Genomics в формате Article in Press опубликована крупная работа российских исследователей «Population pharmacogenomics in Russia: insights from 6,102 exomes and implications for genomic medicine». Работа выполнена под руководством Буяновой Анастасии Александровны и Дмитрия Олеговича Коростина. Основной коллектив авторов представляет Пироговский Университет.

🔥Масштаб для российской фармакогенетики действительно впечатляет.

Исследователи проанализировали данные полноэкзомного секвенирования 6102 человек, полученные в 2020-2025 годах. Причём речь идёт уже не о поиске одного или нескольких заранее выбранных вариантов методом ПЦР, а о попытке извлечь фармакогенетическую информацию из большого массива геномных данных.

Анализ включал однонуклеотидные варианты, небольшие вставки и делеции, структурные изменения, HLA-типирование и определение диплотипов ключевых фармакогенов. Для интерпретации использовались ClinPGx, CPIC и PharmVar. Дополнительно исследователи применили российскую референсную панель из 814 полных геномов, чтобы проверить, можно ли по данным экзома восстановить некоторые клинически значимые варианты, непосредственно в него не попадающие.

Всего исследователи получили 663 клинически значимые фармакогенетические аннотации с уровнями доказательности ClinPGx 1A-2B. Около половины из них относились к метаболизму лекарств, почти 30% - к токсичности. Они затрагивали психотропные препараты, антикоагулянты, статины, опиоидные анальгетики, противоопухолевые препараты, иммунодепрессанты и многие другие группы лекарств.

Некоторые цифры особенно хорошо показывают, насколько широко потенциально значимые варианты распространены в российской популяции.

Например, для UGT1A1 частота аллеля *28 со сниженной функцией составила 33,75%, а генотип *28/*28 был обнаружен у 9,32% обследованных. Этот ген особенно хорошо известен в онкологии благодаря связи с метаболизмом и токсичностью иринотекана.

Для CYP2D6 обнаружено сразу 49 различных аллелей. Среди наиболее распространённых вариантов с отсутствующей функцией был CYP2D6*4 с частотой аллеля 16,35%. В обсуждении авторы отмечают, что носителями CYP2D6*4 оказались 29,51% обследованных, что потенциально может иметь значение для ответа на кодеин, трамадол, тамоксифен и другие препараты.

Отдельный пласт работы - HLA-фармакогенетика.

Например, HLA-B*57:01, связанный с гиперчувствительностью к абакавиру, выявлялся с частотой 2,70%. HLA-A*31:01, связанный с риском тяжёлых кожных реакций при использовании карбамазепина, - 2,56%. HLA-B*58:01, важный для оценки риска тяжёлых реакций на аллопуринол, - 1,2%.

Но, возможно, одна из самых сильных сторон этой статьи заключается в том, что авторы не пытаются представить экзомное секвенирование как универсальный фармакогенетический тест. Наоборот, работа очень хорошо показывает границы технологии.

Экзом в основном анализирует кодирующую часть генома. А многие важнейшие фармакогенетические варианты расположены в интронах, промоторах и других некодирующих областях.

Например, стандартный WES может недостаточно надёжно определять: CYP3A5*3, CYP2C19*17, DPYD HapB3, ряд вариантов UGT1A1 и VKORC1.

Отдельная проблема - CYP2D6. Из-за наличия очень похожего псевдогена CYP2D7, дупликаций, делеций и гибридных аллелей обычного экзомного секвенирования недостаточно для полного определения активности этого фермента.

6102 экзома - это уже не просто исследование нескольких полиморфизмов. Это описание фармакогенетического ландшафта российской популяции современными геномными методами. И такие работы особенно важны для развития фармакогенетики в России.

Поздравляем коллектив авторов и очень ждём новых работ🔍

https://link.springer.com/article/10.1186/s40246-026-01030-w