💊Новые препараты = новые побочные эффекты

Появление каждого нового класса препаратов расширяет возможности лечения, но почти неизбежно приносит с собой и новые нежелательные явления.

Хороший пример есть в онкологии - ингибиторы CDK4/6: палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб.

Эти препараты за последнее десятилетие существенно изменили лечение гормон-рецептор-положительного HER2-отрицательного рака молочной железы и стали одним из важнейших компонентов современной эндокринной терапии. Однако вместе с высокой эффективностью появился и характерный для этого класса профиль токсичности.

Один из наиболее частых побочных эффектов - нейтропения = снижение числа нейтрофилов в крови.

В регистрационных исследованиях нейтропения 3-4 степени отмечалась примерно у 55-67% пациенток при применении палбоциклиба или рибоциклиба и у 25-36% при терапии абемациклибом. Именно снижение нейтрофилов остаётся одной из основных причин перерывов в лечении и редукции дозы ингибиторов CDK4/6.

Но здесь есть важная особенность.

Нейтропения при ингибиторах CDK4/6 - это не совсем та нейтропения, которую привычно ожидают после цитостатической химиотерапии.

При классической химиотерапии происходит повреждение и гибель активно делящихся клеток костного мозга.

Ингибиторы CDK4/6 действуют иначе. Они вызывают преимущественно обратимую остановку клеточного цикла гемопоэтических клеток-предшественников в фазе G1, а не их непосредственную гибель. Поэтому такая нейтропения имеет другой биологический механизм и обычно обладает большей обратимостью.

🤫Но возникает закономерный вопрос - почему у одной пациентки на стандартной дозе выраженного снижения нейтрофилов практически нет, а другой приходится неоднократно прерывать лечение и уменьшать дозу?

Именно этому посвящён новый систематический обзор и мета-анализ, опубликованный в Frontiers in Pharmacology коллективом Marina-Daniela Dimulescu, Cristian Virgil Lungulescu и соавторов.

Авторы впервые объединили доступные данные о связи наследственных генетических вариантов с риском тяжёлой нейтропении при терапии ингибиторами CDK4/6. В анализ вошли 4 исследования и 1138 пациентов. Основное внимание уделялось вариантам генов ABCB1 и ERCC1.

Почему именно ABCB1?

Этот ген кодирует P-гликопротеин - транспортёр, который участвует в выведении лекарственных веществ из клеток и влияет на их всасывание и элиминацию. Все три ингибитора CDK4/6 являются его субстратами.

Теоретически генетические варианты ABCB1 могут изменять работу транспортёра, а следовательно - концентрацию препарата и вероятность токсичности.

Результаты мета-анализа оказались одновременно интересными и довольно показательными для современной фармакогенетики.

❗️Если объединить всех пациентов независимо от происхождения, ни один из изученных вариантов не показал убедительной связи с нейтропенией.

Но после разделения пациентов по популяциям картина изменилась. Для варианта ABCB1 rs1045642 у пациентов европейского происхождения носительство T-аллеля было связано с увеличением риска нейтропении 3-4 степени примерно в 1,6 раза: OR 1,62. А у пациентов восточноазиатского происхождения направление эффекта оказалось практически противоположным: OR 0,31.

Для другого варианта, ABCB1 rs1128503, наблюдалась похожая тенденция: у европейских пациентов риск был численно выше у носителей T-аллеля, тогда как в других популяциях направление ассоциации менялось. А первоначально предполагавшаяся связь вариантов ERCC1 после объединения новых данных убедительного подтверждения не получила.

Пока нельзя сделать пациентке анализ ABCB1 и на его основании сказать: «У Вас будет нейтропения, поэтому необходимо сразу уменьшить дозу». До такого уровня доказательств ещё далеко. Но сам факт появления первого мета-анализа показывает, что накопилось достаточно исследований, чтобы начинать объединять данные и постепенно двигаться к действительно персонализированному прогнозированию токсичности.

https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2026.1872557/full