🧬Почему одного генетического теста уже недостаточно? Новая концепция динамической фармакогенетики

Фармакогенетическое тестирование постепенно становится частью современной медицины. Анализ ДНК позволяет определить, насколько быстро пациент способен метаболизировать лекарственные препараты, и подобрать более безопасную терапию. Однако возникает закономерный вопрос: почему даже при наличии результатов генетического теста у некоторых пациентов всё равно развиваются выраженные побочные эффекты или, наоборот, лечение оказывается недостаточно эффективным?

Новая обзорная статья, опубликованная в Frontiers in Pharmacology, предлагает ответ на этот вопрос и фактически формирует новую концепцию персонализированной фармакотерапии - динамический мониторинг фенотипа. Авторы показывают, что генотип остается неизменным на протяжении всей жизни, тогда как реальная активность ферментов, метаболизирующих лекарства, может меняться буквально за несколько часов под влиянием различных факторов.

Что такое феноконверсия?

Центральной темой обзора стала феноконверсия - ситуация, когда фактическая способность организма перерабатывать лекарство перестает соответствовать той, которая была предсказана по генетическому тесту.

Например, пациент генетически является «нормальным метаболизатором» по CYP2C19 или CYP3A4. Однако при развитии инфекции, выраженного воспаления, назначении нескольких препаратов одновременно или ухудшении функции печени активность этих ферментов может резко снизиться. В результате такой пациент начинает вести себя как «медленный метаболизатор», несмотря на совершенно нормальный генотип. Это приводит к накоплению препарата в организме и повышению риска токсичности. Авторы называют феноконверсию одной из главных причин несоответствия между результатами фармакогенетического тестирования и реальной клинической картиной.

Какие факторы могут изменить активность ферментов?
➡️острое и хроническое воспаление;
➡️повышение концентрации интерлейкина-6 (IL-6), TNF-α и других провоспалительных цитокинов;
➡️полипрагмазия и лекарственные взаимодействия;
➡️нарушения работы транспортных белков печени;
➡️окислительный стресс;
➡️митохондриальная дисфункция;
➡️эпигенетические изменения.

Особое внимание уделено интерлейкину-6. Именно этот цитокин способен быстро подавлять активность ферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 и ряда других изоферментов системы цитохрома P450. Авторы приводят примеры, когда воспаление снижало эффективность клопидогрела, одновременно увеличивая концентрации такролимуса, статинов и других препаратов, метаболизирующихся через CYP3A4.

Какие биомаркеры предлагают использовать?

Главная идея статьи заключается в том, что генетический тест необходимо дополнять динамическим мониторингом состояния пациента.

Авторы предлагают концептуальную панель биомаркеров, которая позволит своевременно выявлять развитие феноконверсии:
С-реактивный белок (CRP) и IL-6 - отражают выраженность системного воспаления.
4β-гидроксихолестерин (4β-OHC) - эндогенный маркер активности фермента CYP3A4.
miR-122 - один из наиболее чувствительных ранних маркеров повреждения гепатоцитов.
GLDH (глутаматдегидрогеназа) - показатель митохондриального повреждения печени.
M30 - маркер апоптоза гепатоцитов.
sCD163 - отражает активацию макрофагов и выраженность воспалительного ответа.

❗️Особенно интересной выглядит предложенная авторами последовательность развития лекарственной токсичности.

Сначала развивается системное воспаление, затем происходит подавление активности CYP-ферментов и формируется феноконверсия. После этого начинают повышаться ранние маркеры повреждения печени (miR-122 и GLDH), а традиционные показатели (АЛТ и АСТ) увеличиваются значительно позже. Это означает, что современные молекулярные биомаркеры потенциально способны предупреждать развитие лекарственного поражения печени ещё до появления изменений в стандартных биохимических анализах.

Главная идея авторов заключается в том, что персонализированная медицина должна учитывать не только наследственные особенности пациента, но и его текущее физиологическое состояние. Генотип отвечает на вопрос, каким может быть метаболизм лекарств, тогда как динамические биомаркеры показывают, каким он является именно сейчас.

Вероятно, именно сочетание генетического тестирования с мониторингом функциональных биомаркеров станет следующим этапом развития фармакогенетики. Такой подход позволит не только более точно прогнозировать эффективность терапии, но и своевременно выявлять пациентов с высоким риском лекарственной токсичности, особенно в онкологии, трансплантологии и интенсивной терапии.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42465985/