Gentle_Psy_Doc

Алкоголь, СИОЗС и убийства

Попросили разбирать видео коллеги с таким кликбейтным названием.
https://www.youtube.com/watch?v=BII17_Iqp5I&t=313s

Вообще в видео есть несколько сомнительных моментов типа у уверенной в себе обезьянки много серотонина, обозначение серотониновой системы как тормозной (серотониновый синдром прям типичная тормозная реакция, конечно 😂), ну да ладно.

Общий посыл такой- принимаете СИОЗС - не пейте алкоголь, а то кого-нибудь убьете.

В качестве страшилки вполне неплохо, у алкоголя куча негативных эффектов вне зависимости от СИОЗС.

Но на чем основано утверждение?

На статье с анализом случаев из практики авторов, форумов, сообщений в фармаконазор.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25214162/

Авторы - эксперты психиатры, выступавшие в суде по подобным поводам.

Строить на таких данных однозначные выводы, как делает автор видео, сложно.

Если прямолинейно интерпретировать данные- есть сообщения о случаях патологического опьянения при приеме СИОЗС и алкоголя?

Да, есть, весьма редкие, оценить их частоту сложно, но, вероятно около 1 на 5-10 тысяч пациентов.

И это не то, что кончилось убийством конечно, просто тяжёлые случаи опьянения.

В целом в контролируемых достаточно крупных исследованиях таких данных не выявлено- что и говорит в пользу очень низкого риска подобного события.

Дальше- бывает ли патологическое опьянение, с рисками агрессии и убийства, на фоне просто приема алкоголя, без СИОЗС?

Очевидно да.

Насколько СИОЗС тут внесли вклад или нет?

Честно сказать трудно, наиболее четкий ответ- мы точно не знаем, возможно, это просто совпадение, например, так называемый конфаундинг по диагнозу- СИОЗС назначают не просто так, те, кому из выписали изначально могут быть склонны к агрессивному поведению.

Поэтому лично мое мнение такое- безопасной дозы алкоголя не существует, согласно данным ВОЗ, для всех людей, включая абсолютно здоровых.

Для пациентов, которым выписаны СИОЗС, алкоголь является фактором риска депрессии, тревожных расстройств (не счесть пациентов, у которых первая паническая атака была с похмелья) и тд.

Поэтому вне зависимости от СИОЗС употреблять алкоголь - такая себе история.

Сказать, что те риски, о которых говорится в видео, равны нулю- мы тоже не можем, исключить влияние СИОЗС сложно.

Тем не менее, если такие риски действительно есть, они очень низкие.

Поэтому в качестве страшилки для пациентов годится, но вряд ли корректно описывает реальность.

Свое мнение изложил тут, указав и на риски патологического опьянения, и на то, что по многим другим соображениям не стоит пить при приеме СИОЗС.

Но я за честное информирование пациентов, а не за страшилки.

Прецизионная психиатрия - настоящее и будущее.

В журнале Nature Reviews Drug Discovery в августе 2026 года вышел важный обзор на тему прецизионной психиатрии.

https://www.nature.com/articles/s41573-026-01509-0

Для русского уха звучит так себе, но перевести сложно, поэтому этот термин уже начали использовать в такой транскрипции.

Прямой перевод "точная психиатрия", но он не дает понимания сути термина.

Пожалуй, в своих лекциях я в этом контексте использую термин "персонализированная психиатрия", но и у него другой оттенок - скорее про индивидуальный подбор терапии.

В слово "прецизионный" вкладывается более широкая интерпретация - именно точная, что значит - мы не назначаем терапию наугад, а точно понимаем, какой патогенез у того или иного состояния, как на него влияет тот или иной метод лечения, и на основе этой информации назначаем терапию.

В статье проводится очень интересная аналогия - психиатрия находится примерно на том уровне развития в плане понимания патогенеза и подбора терапии препаратов, на каком была онкология 15 лет назад.

Как и любая аналогия, она условна, но смысл такой - ранее клетки опухоли определяли по их внешнему виду и по этому типированию подбирали лечение.

Сейчас есть точные методы для выявления определенных подтипов того или иного вида злокачественных клеток, которые позволяют понять особенности конкретной популяции клеток и подобрать лечение, эффективное именно для данной опухоли.

Для иллюстрации приводится сравнительный график публикаций на тему прецизионной психиатрии и прецизионной онкологии - очень иллюстративный в плане отставания психиатрии на 15 лет.

В статье разбираются проблемы текущей методологии как изучения патогенеза, так и подбора терапии - текущая система постановки диагноза не дает гомогенных групп, поэтому и подбирать индивидуальное лечение сложно.

Кроме того, разбираются примеры прецизионной психиатрии, которые находятся на тех или иных стадиях разработки, например, антидепрессант тройного действия для резистентной депрессии (писал об этом тут подробно), ЭЭГ маркеры и другие.

Например, параметры ЭЭГ покоя могут предсказывать ответ на антидепрессанты, ЭСТ и ТМС.
Индивидуальная пиковая альфа-частота связана с ответом на рТМС 10 Гц, а определённые ЭЭГ-паттерны — с ответом на сертралин при депрессии и психотерапию при ПТСР.
Есть и данные по МРТ: например, связь субгенуальной поясной коры с латеральной префронтальной корой предсказывала ответ на рТМС.

Но важно не переоценивать эти результаты:

1. Выборки небольшие, в значительной части случаев результаты таких работ не воспроизводятся в независимых исследованиях

2. Подобные модели объясняют лишь около 5–15% вариабельности ответа. Авторы, однако, подчеркивают, что даже небольшое обогащение выборки может быть клинически значимым, учитывая сравнительно небольшие средние эффекты многих психиатрических препаратов.

Если коротко- на сегодняшний момент для рутинной практики подобные методы слишком малоизученные, поэтому применять их в большинстве ситуаций нерационально.

Но в качестве именно направления развития- прецизионная психиатрия выглядит наиболее перспективной.

К посту прикладываю полный текст статьи на английском и ИИ перевод на русский.

Ответ на задачу

1. В чём механизм данной ситуации.

Карбамазепин метаболизируется в карбамазепин-10,11-эпоксид — активный метаболит, дающий ту же нейротоксичность: диплопию, головокружение, атаксию, седацию.

Этот метаболит расщепляет микросомальная эпоксидгидролаза, и именно её ингибирует вальпроат.

Концентрация метаболита растёт примерно вдвое, соотношение эпоксид/карбамазепин — с обычных 0,1–0,2 до 0,3–0,5 и выше.

Параллельно вальпроат вытесняет карбамазепин из связи с альбумином: свободная фракция растёт, свободный препарат быстрее метаболизируется, общая концентрация падает.

2. Анализ концентрации метаболита карбамазепина дал бы полное подтверждение того, что случилась именно ситуация, описанная выше. Нужен ли он и доступен ли - это другой вопрос.

3. Что делать - снижать дозу карбамазепина.

Подвох может быть в прямолинейном следовании цифрам- концентрация карбамазепина то снизилась и можно решить, что не в нем дело.

Рейтинг антидепрессантов по риску инверсии аффекта: на чём он основан?

По сетям гуляет карточка с ранжированием 12 антидепрессантов по риску инверсии аффекта при биполярной депрессии.

Источник - метаанализ 2025 года.

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12355415/

Рейтинг смутил многих врачей, так как сильно отличается как от известных данных, так и от клинического опыта, и уже несколько коллег мне задали вопрос про эту табличку.

Например, на первых двух местах по безопасности — аминептин и амитриптилин, а вообще только плацебо третье место получило.

Разберём, что стоит за каждой строчкой.

1. Аминептин (P=0.84) — 11 пациентов, 1 исследование, 1 случай инверсии.

2. Амитриптилин (P=0.79) — 22 пациента, 1 исследование, 0 случаев инверсии.

3. Плацебо (P=0.64) — 385 пациентов, 6 исследований, 25 случаев инверсии (6.5%).

4. Бупропион (P=0.58) — 59 пациентов, 2 исследования, 3 случая инверсии, без сравнения с плацебо.

5. Пароксетин (P=0.57) — 201 пациент, 4 исследования, 15 случаев инверсии, два прямых сравнения с плацебо.

6. Агомелатин (P=0.56) — 172 пациента, 1 исследование, 7 случаев инверсии.

7. Флуоксетин (P=0.52) — 38 пациентов, 2 исследования, 4 случая инверсии.

8. Транилципромин (P=0.45) — 28 пациентов, 1 исследование, 3 случая инверсии, сравнение только с имипрамином.

9. Сертралин (P=0.41) — 58 пациентов, 1 исследование, 4 случая инверсии.

10. Моклобемид (P=0.37) — 99 пациентов, 2 исследования, 6 случаев инверсии, без сравнения с плацебо.

11. Дезипрамин (P=0.36) — 7 пациентов, 1 исследование, 2 случая инверсии.

12. Имипрамин (P=0.25) — 187 пациентов, 5 исследований, 17 случаев инверсии, есть сравнение с плацебо.

13. Венлафаксин (P=0.16) — 95 пациентов, 2 исследования, 14 случаев. С плацебо не сравнивался ни разу.

Если суммировать:

— По 6 препаратам из 12 стоят выводы на одном исследовании, для 4 препаратов - на двух;

— прямое сравнение с плацебо есть только у пяти: аминептин, флуоксетин, имипрамин, пароксетин, агомелатин. Остальные семь, включая обоих «лидеров» рейтинга и венлафаксин на противоположном конце, привязаны к плацебо только косвенно;

— два верхних места занимают препараты изученные на 11 и 22 пациентов, а на местах 5, 6 и 12 стоят те, у кого база 170–200 человек.

Дальше еще много статистических выкрутасов, в которых непросто разобраться, приведу только пример по венлафаксину для наглядности.

Для венлафаксина риск оценён как 4.53, а диапазон, в который истинное значение укладывается, — от 0.47 до 43.25. То есть данные одновременного говорят и «венлафаксин вдвое снижает риск инверсии», и «повышает его в сорок три раза».

Причём цифра 4.53 у венлафаксина посчитана вообще без прямого сравнения с плацебо - такого исследования нет, это косвенные данные.

Итоги

Приписка на исходной карточке — «порядок в таблице не является результатом исследования» — это позиция самих авторов исследования, которые честно оговаривают ограничения.

Проблема в том, что рейтинг при этом всё равно нарисован, и по сетям он поехал отдельно от оговорки.

Обе позиции - антидепрессанты не вызывают инверсии аффекта и антидепрессанты все и всегда ее вызывают - ошибочны.

Подробнее писал про свое видение ситуации тут:

https://t.me/gentlepsydoc/816

Фармакогенетические тесты и риски тяжелых побочных эффектов карбамазепина

Механизм

Дело в системе HLA - это такие белки на поверхности клеток, по которым Т-лифоциты определяют своя или чужая клетка - и чужие атакуют.

Карбамазепин садится прямо в бороздку определённых вариантов HLA первого класса. Комплекс выглядит для цитотоксических T-лимфоцитов чужим и они атакуют клетки, в первую очередь клетки кожи.
Так возникают синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS) и более простые кожные реакции в виде сыпи.

Какие генетические варианты, кодирующие систему HLA, разумно тестировать перед назначением карбамазепина?

HLA-B*15:02 — частота 10-15% у ханьцев, тайцев и малайцев, до 36% в отдельных выборках Юго-Восточной Азии, 2-4% у индийцев, 1-22% у жителей Океании. У европейцев меньше 1%, у японцев и корейцев практически нет.

Есть аллель — риск ССД/ТЭН около 3% (по разным оценкам от 1 до 8%).
При отсутствии аллеля - риск крайне низкий.

HLA-A*31:01 — распространён широко: до 19% у жителей Южной Азии, до 10,5% в Океании, до 6,8% у европейцев, 2,7-5,3% у латиноамериканцев и лишь 0,4-2,8% в Юго-Восточной Азии.

Повышает риски сыпи, DRESS, несколько меньше — ССД, а также поражения печени.

Риск любой реакции: 26% против 4%, но основная масса — обычная сыпь, а не тяжёлые реакции гиперчувствительности.

HLA-B*15:11 — встречается преимущественно в некоторых азиатских популяциях, частота до 13%.

Повышение риска ССД/ТЭН в 6-16 раз по разным данным, но доказательная база существенно меньше, чем для B*15:02.

Клиническая тактика

B*15:02 положительный — карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин не назначать. Фенитоин и ламотриджин — избегать при наличии альтернативы.

A*31:01 или B*15:11 положительный — предпочесть альтернативу; если её нет, усиленное наблюдение.

Всё отрицательное — всё равно необходим мониторинг, риск не снижается до нуля.

Сроки. Тест имеет смысл до старта или в первые три месяца, так как после 3 месяцев риски подобных реакций сильно снижаются.

Что говорят регуляторы?

Российские инструкции упоминают B*15:02 и A*31:01, но формулировки между зарегистрированными препаратами расходятся.
Пациентам китайского и тайского происхождения рекомендуется по возможности пройти обследование на B*15:02 до начала лечения.
По A*31:01 предписано взвесить риски и преимущества, однако в части текстов этот аллель до сих пор описан как маркер менее серьёзных кожных реакций — хотя эта позиция устарела, связь с тяжёлыми формами и с поражением печени подтверждена.

FDA требует тестировать на B*15:02 всех пациентов с происхождением из популяций риска до начала терапии; при положительном результате карбамазепин обычно не назначают.
По A*31:01 связь в маркировке признана, но обязательного скрининга нет — только взвесить пользу и риск.

Британское руководство 2026 года пошло дальше и отказалось от этнического отбора: тестировать всех пациентов, ранее не получавших препарат, по всем 3 аллелям независимо от происхождения. Рекомендация охватывает не только карбамазепин, но и окскарбазепин с эсликарбазепином, и распространяется на все показания — эпилепсию, биполярное расстройство, невралгию тройничного нерва.

Ключевые выводы

Наличие того или иного варианта, повышающего риск - не означает 100% риск, у большинства носителей этих аллелей тяжёлых реакций не возникнет.

ССД/ТЭН на карбамазепине возникает примерно у 1 из 400 ханьцев и 1 из 20 000 европейцев. DRESS — примерно у 1 из 2000.

Чтобы предотвратить один случай ССД/ТЭН, нужно протестировать около 461 пациента азиатского происхождения на HLA-B*15:02.

Для HLA-A*31:01 у северных европейцев нужно около 125 тестов, чтобы предотвратить одну кожную реакцию, и около 3667 тестов — чтобы предотвратить один случай DRESS/ССД/ТЭН.

Тем не менее, при наличии финансовой возможности тестирование разумно, а для B*15:02 в отношении специфических популяций прямо рекомендовано российской инструкцией

Есть и другие вопросы к методологии:

- это данные из коммерческой медицинской электронной системы (часть пациентов могли уйти в другие клиники, где эту систему не применяют)

- неясно был ли учет тяжести тревоги/депрессии и приема антидепрессантов/седативных антипсихотиков типа кветиапина

-внутренняя несогласованность некоторых показателей (госпитализаций по сердечной недостаточности почти в четыре раза больше, чем диагнозов сердечной недостаточности) и т.д.

Кроме того, полученные данные противоречат нескольким опубликованным в рецензируемых журналах работам, например-

Суммарные данные 3 крупных проспективных исследований (около 159 тысяч человек )- нет признаков повышения риска:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38710189/

Пациенты, у которых уже есть сердечная недостаточность - мелатонин не ухудшает течение, повышает качество жизни:

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40026259/

Собственно, и внятных гипотез о механизмах, по которым мелатонин может негативно влиять на сердце, по сути нет. Гипотетические изменения ритма сон-бодрствование, влияние на выработку инсулина и т.п. не имеют клинических подтверждений, скорее опровержения.

Таким образом, на сегодняшний день нет убедительных доказательств того, что мелатонин повышает риск сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смертности. Новый сигнал основан на одном нерецензированном наблюдательном анализе, у которого есть серьёзные ограничения и несколько правдоподобных альтернативных объяснений.

Опубликованный абстракт пока не прошел независимой оценки и имеет серьезные проблемы в методологии, противоречит нескольким крупным опубликованным в рецензируемых журналах исследованиям.

Но журналистам то не до этого, им главное напугать и получить просмотры.

Включайте голову и научное мышление при прочтении подобных страшилок.

Мелатонин опасен для сердца или как всегда журналисты погнались за страшилками?

Давайте разберемся.

В различных СМИ прошла информация про то, что в исследовании показано повышение рисков возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и смертности при приеме мелатонина.

Конечно, стало страшно, но так ли это на самом деле?

Начнем с того, что это данные, опубликованные в качестве абстракта конференции, то есть это не статья в рецензируемом журнале, прошедшая оценку независимыми исследователями.

Вот ссылка на источник:

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.152.suppl_3.4371606

Поэтому в строгом смысле это только предварительные данные и не более.

Кратко - включили данные 130 тысяч пациентов с установленным диагнозом инсомнии, 65 тысяч в группе мелатонина, 65 тысяч в группе контроля.

Как определяли группы - по факту выписки рецепта.

При этом по 40 показателям группы до начала лечения не отличались.

Результаты:

- Сердечная недостаточность развилась у 5% пациентов, принимавших мелатонин, против 3% в контрольной группе (отношение рисков 1,89; абсолютная разница рисков 1,9%).
- Госпитализация по поводу сердечной недостаточности: 19% против 7%.
- Смертность от всех причин: 8% против 4% (отношение рисков 2,09).

Страшно? Вроде да, но как всегда важна методология

А к ней много вопросов, вот два ключевых.

1. Значительная часть пациентов из США, где мелатонин продается без рецепта.

Распределение в группы- кто принимал, а кто не принимал мелатонин сделано на основе выписки рецепта.

Но это совершенно не означает, что в группе сравнения пациенты действительно не принимали мелатонин- вполне вероятно, что, с учётом стоимости обращения к врачу в США и наличия инсомнии, очень даже принимали, но рецепт им был не нужен- что ставит большой вопрос о корректности группы сравнения.

2. А если мелатонин без рецепта, то зачем вообще на него рецепт выписывают?

В США вообще врачи спокойно выписывают тот же эсзопиклон при первичном обращении с инсомнией. Чтобы выписать мелатонин, должны быть серьезные опасения по поводу безопасности стандартной терапии- поэтому и пациенты тяжелее.

И, например, в этом исследовании это было показано - мелатонин принимают базово более тяжелые пациенты:

https://www.researchgate.net/publication/405116153_Melatonin_and_cardiovascular_risk_an_NHANES_reality_check_after_recent_heart_failure_concerns

В итоге вопрос корреляции и каузации стоит остро, и скорее данные в пользу корреляции - выписки мелатонина базово пациентам с большими рисками.

Напоминание - лекция уже завтра

Антидепрессанты - мифы и реальность


11 сентября 2026 в 19:00 (только очный формат без записи видео)

Москва, Библиотека по естественным наукам Российской академии наук, Малый Знаменский пер., 11/11

Билеты от 1000 ₽ по ссылке

https://mediomodo.ru/potanin-msk

Памятки для пациентов по нормотимикам.

Все на страницу не вместить, но основное, на мой взгляд, получилось.

Частота и объем мониторинга - спорная история, скорее личное мнение на синтезе разных гайдлайнов.

Столкнулся с достаточно сложными данными по генотипированию в отношении рисков DRESS и тому подобных реакций для карбамазепину, в памятку вносить не стал, это скорее для врачей.

К следующей неделе разберусь и напишу про это пост.

Когда литий, когда вальпроаты?

7 основных аргументов в пользу каждого

Предположим ситуацию - перед нами пациент с биполярным расстройством, которому может быть рекомендован как прием солей лития, так и вальпроатов.

Какие аспекты стоит учесть при выборе?

Аргументы в пользу вальпроатов

1. У пациента нет ожирения и/или метаболические риски оценены как небольшие

2. Пациент не планирует иметь детей - для мужчин во время приема вальпроата и 3 месяца после, для женщин - в принципе в течение жизни.

3. Непереносимость лития

4. Повреждение почек

5. Псориаз (литий может ухудшать его течение, хотя все равно псориаз не противопоказание)

6. Пациент явно не будет соблюдать рекомендации по анализу концентрации лития/этот анализ недоступен

7. Смешанные эпизоды - данные в пользу вальпроата, хотя достаточно слабые по современным меркам.

Аргументы в пользу лития

1. Опасения про набор веса - на литии риск есть, но ниже, чем на вальпроатах

2. Хороший ответ на литий у родственников - достаточно уверенно подтверждено в разных исследованиях.

3. "Классическое" течение биполярного расстройства 1 типа - только мании и депрессии, без смешанных эпизодов, с периодами эутимии

4. Суицидальный риск

5. Нарушение функции печени

6. Отсутствие быстрой цикличности

7. Готовность проходить регулярный мониторинг концентрации лития


P. S.

Сразу отвечу коротко на вероятные вопросы про остальные два стабилизатора настроения:

Ламотриджин - очень хорош по переносимости, безопасности, самая низкая тератогенность - но хорошо доказан только для профилактики депрессивных эпизодов (для лечения биполярной депрессии данные противоречивые, размер эффекта скромный).
Отличный вариант для БР 2 типа, но для БР 1 типа точно не первый выбор.

Карбамазепин - по современным данным скорее запасной вариант, качественные данные только про эффективность при острой мании. Плюс проблемы лекарственных взаимодействий, гепатотоксичности, тяжёлые кожные реакции гиперчувствительности, DRESS, гипонатриемия, лейкопения и редкие, но тяжёлые агранулоцитоз/апластическая анемия, тератогенность.

В следующем посте памятки для пациентов по приему нормотимиков.

Врачи любят вальпроаты, а психофармакологи - литий.

Почему?

Это, конечно, некоторое преувеличение.

Но проблема более редкого, чем следовало бы по гайдлайнам, назначения лития вполне реальна: несмотря на его статус одного из ключевых препаратов при БАР, во многих странах его получают лишь 15–30% пациентов, а использование в последние десятилетия скорее снижалось.
В ряде исследований вальпроат действительно назначался чаще лития.
Российских репрезентативных данных я не нашёл, но по собственному клиническому опыту разница кажется ещё более выраженной.

Логика врачей понятна - вальпроаты в рутинной практике не требуют частого мониторинга концентрации (по рекомендациям только для случаев, когда клинически есть сложности с подбором дозы), на первый взгляд лучше переносятся и в целом более понятны и привычны.

Но на самом деле у вальпроатов есть свои недостатки, о которых часть врачей может не знать

Негативное влияние на фертильность и тератогенные эффекты для
обоих полов (для женщин достаточно хорошо доказанное, для мужчин скорее предварительные данные, но они есть). Сюда же относится риск развития синдрома поликистозных яичников у женщин.

Риски поражения печени, тромбоцитопении, ожирения

Подробно писал об этом тут

Про литий в основном все знают, что надо контролировать концентрацию (а это вообще не везде доступно), есть риски повреждения почек (но при должном мониторинге риск действительно тяжелого повреждения минимальный).

На самом деле еще важны риски нарушения работы щитовидной и паращитовидных желез, в целом достаточно сложный мониторинг безопасности.

Тератогенность тоже значимая, но только для женщин, и все же риски меньше, чем при приеме вальпроата.

Влияния на фертильность значимого нет.

Так почему психофармакологи все же любят литий?

Читают много научной литературы

Литий стабильно выигрывает у всех остальных вариантов поддерживающей терапии биполярного расстройства по многим параметрам - профилактика суицидов, частота госпитализаций, продолжительность жизни, снижение риска деменции и тд

Но в реальной практике зачастую важнее то, что пациент не пойдет сдавать анализ, выпьет НПВС и словит токсическую концентрацию и т.д., чем описанные в научных исследованиях преимущества лития.

Поэтому я вполне понимаю врачей, предпочитающих вальпроаты.

Тем не менее, сам стараюсь назначать литий при прочих равных.

В следующем посте - клинические ситуации, подходящие в большей степени для одного или второго нормотимика.

Антидепрессанты - мифы и реальность

Лекция уже на следующей неделе в пятницу

11 сентября 2026 в 19:00 (только очный формат без записи видео)

Москва, Библиотека по естественным наукам Российской академии наук, Малый Знаменский пер., 11/11

Билеты от 1000 ₽ по ссылке

https://mediomodo.ru/potanin-msk

Актуальные рекомендации по ОКР от CANMAT 2025 года

Глобально изменения минимальные, все так же СИОЗС, кломипрамин, арипипразол, рисперидон - основные препараты

Несколько изменений, которые лично мне показались важными:

1. Галоперидол - переведен в первую линию аугментации, аргумент - доступность в странах с низких доходом, проблема одного маленького исследования и побочных никуда не делась, дело в фармакоэкономике.

2. Ламотриджин повышен до 2 линии аугментации, но строится это на двух исследованиях с 33 и 53 участниками, данных маловато для обоснованных выводов.

3. Для резистентных и сложных случаев в качестве аугментации добавились кофеин и аторвастатин - конечно, как и всегда для 3 линии, данные очень скромные на малых выборках.

3. Кветиапин и оланзапин - фактически не рекомендованы ни в какой линии, по мнению авторов, имеющиеся исследования слишком противоречивы для обоснованных выводов.

4. Вариант аргументации СИОЗС кломипрамином - 3 линия.

5. Циталопрам переведен в первую линию (с потолком дозы 40 мг и контролем ЭКГ).

6. Миртазапин и венлафаксин переведены в 3 линию терапии (были во 2 линии)

7. ИМАО больше не входят в рекомендованные линии терапии

6. Обозначены оптимальные диапазоны доз и требование оценки эффекта через ≥12 недель на максимально переносимой дозе.
Для аугментации- минимум 8 недель для оценки эффекта.

7. Введено определение резистентности: 1–2 неудачные пробы СИОЗС, после терапии Y-BOCS выше 16 баллов/снижение общего балла менее, чем на 25 %.

8. Дозы СИОЗС, выше, чем по инструкции - вторая линия терапии.

9. Особые популяции:

- Дети: 1-я линия флуоксетин, сертралин, флувоксамин, эсциталопрам; 2 -пароксетин и кломипрамин

- Пожилые: пароксетин исключён из 1-й линии, старт СИОЗС с 25–50 % стандартной дозы.

- Перинатальный период: 1-я линия эсциталопрам, сертралин, циталопрам, флувоксамин; 2- флуоксетин и кломипрамин, 3- пароксетин, венлафаксин

Витамин B6 при акатизии: откуда взялась «первая линия» и что там на самом деле?

Встретил утверждение на одном из каналов по психиатрии, что пиридоксин (витамин B6) 600–1200 мг/сут — первая линия при акатизии, вызванной антипсихотиками.

Сильно удивился, поискал откуда вдруг такое утверждение.

Данные про витамин В6 и акатизию мне известны, но вот откуда вдруг первая линия - было непонятно.

Выяснилось, что это утверждение из одного нового метаанализа по терапии акатизии:

Gerolymos et al., JAMA Netw Open, 2024.

15 двойных слепых РКИ, n=492, 10 препаратов.
Против плацебо значимы: миртазапин 15 мг (SMD −1,20), бипериден (−1,01), B6 600–1200 мг (−0,92), тразодон (−0,84), миансерин (−0,81), пропранолол (−0,78).
Ципрогептадин, клоназепам, золмитриптан, вальпроат — не значимы.

Авторы называют B6 лучшим по соотношению эффект/переносимость, хотя и с оговоркой про слабую доказательную базу.

Именно отсюда, видимо, растёт «первая линия».

Насколько это обосновано? посмотрим на исследования

Всего 3 работы по витамину B6:

1. Lerner et al., 2004, J Clin Psychiatry.
Двойное слепое, плацебо-контролируемое, шизофрения, острая акатизия. B6 300 мг × 2 р/д vs плацебо, 5 дней.
20 участников,
Значимое улучшение было по субъективным субшкалам и глобальной оценке BAS, а объективная субшкала значимости не достигла (p=0,079).

2. Miodownik et al., 2006, Clin Neuropharmacol.
Двойное слепое, три группы сравнения
B6 1200 мг/сут vs миансерин 15 мг vs плацебо, 5 дней.
60 участников
Ответ - (снижение ≥2 баллов глобальной BARS): B6 — 13/23 (56%), миансерин — 13/20 (65%), плацебо — 1/17 (6%).

3. Shams-Alizadeh et al., 2018, Iran J Pharm Res.
Двойное слепое сравнительное без плацебо. B6 600 vs 1200 мг/сут vs пропранолол 40 мг/сут, 5 дней.
51 участник
Различий по BARS нет.

На мой взгляд, как-то маловато для первой линии терапии.

И альтернативный метаанализ пришел к тем же выводам

Furukawa, Leucht et al., Schizophr Bull, 2024
19 РКИ, n=661, анализ по классам с оценкой уверенности (CINeMA).

B6 (−0,99, k=3, n=67) — очень низкий уровень доказательств эффективности и безопасности.

Отдельно нужно указать две клинические проблемы:

1. В таких дозах для витамина В6 описаны отчетливые токсические эффекты в виде невропатии, так что соотношение риск-польза как то сильно сторону высоких рисков. Все исследования были короткими, нейропатия обычно проявляется позже. При этом акатизия может длиться очень долго.

2. Найти удобные формы для приема в таких дозах в РФ практически невозможно - стандартный витамин B6 в таблетках в РФ - 10 мг в таблетке. 1200 мг набрать, мягко говоря, трудно.

Таким образом, несмотря на данные одного метаанализа, где витамин B6 указан как препарат выбора для акатизии по соотношению риск- польза, внимательный анализ исследований и клинических аспектов дает множество аргументов против такой позиции.

Справедливости ради, вообще высококачественных исследований по акатизии нет.

Тем не менее, стандартный алгоритм - снижение дозы- смена антипсихотика - пропранолол при изолированной акатизии- бипериден при сочетании с паркинсонизмом- миртазапин/тразодон как запасные опции - остается наиболее разумным.

Проблема современных классификаций психических расстройств

Диагноз, как известно, ставится по соответствию критериям.

Возьмем для примера депрессию
(принимаем, что другие диагнозы типа биполярного расстройства исключены для простоты иллюстрации).

Вот два пациента:

1) Пациентка А, 52 года

- Последние два месяца — стойко сниженное настроение, хуже по утрам, «внутри всё сжато, как камень».
- Просыпается в 4 утра и лежит без сна.
- Аппетит отсутствует, ест «через силу», минус 6 кг за 8 недель.
- Не может усидеть на месте: ходит по квартире, заламывает руки, - перебирает край одежды во время беседы.
- Постоянные идеи виновности — убеждена, что «испортила жизнь детям», пересматривает решения двадцатилетней давности.

Критерии:

- сниженное настроение
- инсомния
- снижение аппетита/веса
- психомоторная ажитация
- идеи виновности/малоценности

Итого пять из девяти, критерии выполнены.


2) Пациент Б, 24 года

- Пришёл с жалобой «мне всё стало всё равно».
- Настроение оценивает как «никакое»
- За три месяца полностью утратил интерес к музыке, спорту, друзьям
- Ничто не приносит удовольствия.
- Спит по 11–12 часов и не высыпается.
- Ест больше обычного, вес плюс 7 кг.
- Речь и движения замедлены, паузы перед ответами.
- Постоянная свинцовая усталость, «руки-ноги как налитые».
- Не может сосредоточиться на тексте дольше пары абзацев, откладывает любые решения.

Критерии:

- ангедония
- гиперсомния
- повышение аппетита/веса
- психомоторная заторможенность
- снижение концентрации

Итого пять из девяти, критерии выполнены.

И вот перед нами два пациента, у обоих диагноз депрессия, при этом симптомы не то что просто не совпадают, а даже частично ровно противоположны: инсомния-гиперсомния, снижение аппетита-повышение аппетита, заторможенность-ажитация.

Какие это создает проблемы?

В исследования (неважно научные или коммерческие) пациенты включаются по соответствию критериям в классификации психических расстройств.

В результате в одной изучаемой группе оказываются люди с очень разными клиническими симптомами, что, вероятно, приводит к огромной гетерогенности как патофизиологии, так и реакции на различные лекарственные препараты.

Я с этим сам сталкивался когда работал в исследованиях новых лекарств - у части пациентов эффект отличный, у части нулевой/отрицательный - и зачастую в среднем отличия от плацебо не выходит, несмотря на выраженный ответ у какой-то подгруппы, сигнал тонет в общем потоке данных.

Какие выводы?

1. На данный момент все равно классификации - лучшее что у нас есть для постановки диагнозов и выбора терапии, диагностика по интуиции и "запаху шизофрении" точно хуже.


2. Стоит принимать во внимание ограничение классификаций, не рассматривать их как истину в последней инстанции.

3. После постановки формального диагноза необходимо учитывать и многие другие факторы для индивидуального подбора терапии (предпочтения пациента, профиль побочных эффектов, конкретные симптомы и др).

4. Требуется дальнейшее развитие диагностических подходов в психиатрии для более гомогенных выборок пациентов - так будет шанс действительно продвинуться в понимании патогенеза психических расстройств.