Заметки химиотерапевта

#с_приема
Случай остеобластической костной реакции (osteoblastic bone flare) при мелкоклеточном раке на фоне терапии иринотеканом. Сутью данной реакции является кажущееся костное прогрессирование при положительном ответе иных очагов/первичной опухоли. Является рентген-позитивным процессом заживления при возможном исходном рентген-негативном поражении костей (совпадение клеток по плотности). Это хорошо видно на первых изображениях, где на ПЭТ высокое накопление, но на КТ отсутствуют структурные изменения. В данном случае так же проводилось ДЛТ на очаги Th8-9 + ОМТ БФ, но в последствии все равно развились патологические переломы (видимо за счет тотального поражения и полной утраты конструктивной жесткости). Имеется положительная динамика по первичной опухоли. Соответственно "появление" новых очагов скорее всего не является истинным прогрессированием (множество очагов в мае не имеют накопления - процесс заживления).

Подобные явления редко попадаются и как правило обращают на себя внимание неким диссонансом - хороший ответ по всем очагам, но новые в костях? Как, почему?🤔 В таких случаях всегда под подозрением остеобластическая костная реакция

#мысли_в_слух
Наличие большого пула пациентов 3+ линий, постоянно заставляет изыскивать какие-то дополнительные опции для сохранных пациентов. Ночи прошедших праздничных выходных прошли под эгидой глубокого погружения в трансляционную онкологию на фоне NGS-ного вдохновения. Началось все с пятничного консилиума, где обсуждали пациента с прогрессией меланомы на фоне комбинированной иммунотерапии ipi+nivo и пациентку с Her2-позитивным раком желудка, развившей резистентность к трастузумабу.

Началом марафона стало открытие NCCN, который смотрел последний раз, когда был одобрен релатлимаб. Там же обнаружил расширение поиска новых альтераций и, в частности, определение ALK и ROS1 для меланомы. Дальше больше. В NCCN пока нет, но среди тройных немутированных опухолей (wtBRAF, wtNRAS, wtKIT), особенно акральных и слизистых, встречаемость амплификации Her2/neu до 7 и 6% соответственно. Вишенкой на торте стал представленный здесь же клинический случай полного ответа предлеченной метастатической меланомы с амплификацией Her2 на Кадсилу (!) с продолжительностью ответа 28 месяцев!🤯 Весь день всем про это рассказываю.

После этого вспоминаю про случай у коллеги хорошего частичного ответа меланомы на темозоламид (DFS 9 мес.) после прогрессии на IO. В час ночи 😂 прошу прислать результаты её Foundation и к 3:00 am имеем предположительный патогенез, попутно разобравшись в перипетиях активности mIDH1 белка (для любителей hard-reading выложу ночной разбор следом 👇).

После этого переключаюсь на резистентный Her2-позитивный рак желудка. К сожалению, нечувствительно к трастузумабу развивается со временем у всех, а пертузумаб, Кадсила и лапатиниб своей эффективности не показали. Имеющиеся данные предполагают возможный механизм резистентность за счет активации путей PI3K и MAPK. Так вот, есть работы, говорящие о том, что МЕК ингибитор траметиниб в комбо с лапатинибом (схема переносимая, опробована правда на других локализациях, не желудке) и по возможности блокатором PI3K (хотя можно и без него), может давать остановку опухолевого роста. Патогенетически укладывается, как оно на самом деле, конечно, не известно. Но мысль очень интересная, понять причину и уровень поражения, и попробовать точечное воздействие. Мне кажется все лучше, чем ELF в пятой линии.

Грубо мне представляется, что мы химиотерапией, как молотком🔨, пытаемся починить какой-то механизм. Да, если что закисло или заклинило, возможно на время поможет. Но если проблема в перегоревшем предохранителе, сколько не стучи, результата не будет. И так или иначе, точечный подход будет постепенно играть всё более важную роль. Более 80 одобренных молекул ингибиторов в скором времени дадут нам возможность на данных секвенирования блокировать определенные четко выверенные пути. И большую роль здесь играет, мне кажется, попытка пробы пера в исчерпанных случаях пробовать новые комбинации, логичные и выверенные в научных работах, имеющие под собой основу, чтобы копить багаж данных кейс-репортов, которые могут в будущем стать фундаментом для более масштабных исследований.

Сегодня два пациента с mKRAS колоректальным раком на 2 линии заставили задуматься над 3 линией для них. И так как у одной из них в протоколе NGS панели от Онкоатласа была указана амплификация IDH2 в 25 раз, решил посмотреть, а нет ли каких интересных вещей с тем же Темодалом (хотя тут и нет мутации). И оказывается есть! Работы указывают на потенциальную возможность того, что назначение темозоламида вызовет метилирование большого количества участков ДНК, ↑TMB. И в случае, если в клетках имеется сайленсинг MGMT (т.е. отсутствие синтеза) - гена, кодирующего белок, который эти самые метильные кусочки с ДНК счищает, то на фоне Темодала может быть лекарственно-индуцированная de novo микросателлитная нестабильность (за счет метилирования MMR генов) и потенциальная эффективность иммунотерапии при, казалось бы, исходной MSS. К сожалению, АТ к MGMT у нас в лаборатории нет, уже узнал😞.

Все это прямо дико интересно и мотивирует изучать тему подбора дополнительных опцией из возможных патогенетических путей.

#с_приема
На этой неделе ко мне приходил на консультацию пациент, 49 лет, с диагнозом рак предстательной железы cT3bN0M0, обычной гистологии: ацинарная аденокарцинома предстательной железы, 4 градирующая группа (сумма баллов по Глисону 3+5 = 8). По данным первичного стадирования по ПЭТ/КТ с 68Ga-PSMA данных за отдаленные мтс не было получено. Летом 2022 проведена ДЛТ на область малого таза и предстательную железу по радикальной программе. На фоне лучевой терапии отметилось снижение ПСА с 14 до 2 нг/мл. К сожалению, далее аДЛТ по м/ж не назначалась. ПСА держался в интервале 1,5-1,9 нг/мл. Два последних были 2,2 и 2,7 нг/мл. Подъем вроде бы совсем минимальный, но пациент решил обследоваться. И на ПЭТ/КТ с 68Ga-PSMA выявилось появление 8 костных метастазов, как в трубчатых, так и губчатых костях.

Что представляется здесь странным, так это минимальное изменение уровня ПСА (+0,7 нг/мл) при появлении 8 новых костных очагов. При этом первичный процесс значимо уменьшился и по SUVmax и по размерам. Мне кажется, что в данном случае мы имеем дело с редкой сущностью – ПСА-негативным раком предстательной железы. А небольшое повышение уровня ПСА вполне может быть обусловлено возобновлением функционирования ткани предстательной железы при отсутствии андрогенной депривации. Удачно, что пациент решил дообследоваться и выполнить ПЭТ/КТ.

Учитывая имеющиеся литературные данные о слабой гормоночувствительности подобных опухолей, а также формальную высокую распространенность процесса, рекомендации были начать с АДТ + ХТ доцетакселом с последующей АДТ + абиратероном + ОМТ бисфосфонатами или деносумабом + контроль ChrA. Сложность представляет отсутствие легкого контроля за динамикой лечения в виде ПСА и обязательной необходимости рентгенологического контроля. У кого-нибудь были аналогичные случаи и какой был ответ на лечение?

P.S. Так же обратите внимание на наличие тубариальных слюнных желез, случай открытия которых с помощью ПЭТ/КТ с ПСМА был описан ранее. Здесь они так же присутствуют

Сегодня открыл на себе "синдром падшего ангела" (я тут нулевой пациент😁) - это легкий депреснячок, когда падаешь из мира чистой науки конференций назад в рутинную практику.
От последних открытий генетики, фармакологии и канцерогенеза к отсутствующим или просроченным анализам мочи; к рецидиву РМЖ у пациентки, которой проводил НАПХТ 1,5 года назад с полным ответом, а она отказалась от операции🤯; к задерживающемуся на 11 дней пересмотру гистологии странного МРЛ, который не рос 7 месяцев; к отсутствию канала маршрутизации на FISH при ИГХ Her2/neu 2+; к подозрению на осимертиниб-ассоциированный пневмонит у пациентки на коляске с тяжелой легочной гипертензией после ТЭЛА; к двустороннему гидронефрозу при распространенном РШМ, требующего организации срочных нефростом... 🫠

P.S. 👨🏻‍🎨 Картина "Падший ангел" Александр Кабанель, 1847

На прошлой неделе мне посчастливилось попасть на конференцию по НМРЛ, проходящую в Петербурге, с любопытным названием – «Закрытый клуб онкологов», а также на собрание онкопульмонологов, явившееся логичным продолжением 1 дня. Очень классное мероприятие, во много за счет спикеров: невероятные конферансье Лактионов К.К.-Феденко А.А.-Смолин С.А., ценнейшие комментарии по ходу от Савелова Н.А., жарчайшая дискуссия по курению и ИТ от Даниловой А.С., интересный обзор NGS от Саранцевой К.А. (к сожалению, приступ кашля заставил меня выйти на середине) и много интереснейших кейсов.

Сакраментальный комментарий от Савелова Н.А. со 2 дня о том, что «геномная эра уже наступила, хотим мы этого или нет», явился важным мотивационным пинком для меня. И пусть нам кажется, что это еще не так, необходимо не отставать в этом ключе, дабы нейросети не заменили нас😁

Много интересного говорилось о NGS, мутациях, важности анализа ко-мутаций и т.д. И сегодня мне как раз принесла пациентка результаты секвенирования 50 генов от Онкоатласа. Пациентка, 72 лет, рак прямой кишки, исходно pT3N1bM0, III стадия. Прооперирована 09.2021 года + 12 курсов АПХТ FOLFOX6. Прогрессирование через всего 6 месяцев в виде появления множественных мтс в печени и легких. Выполнена биопсия очага в печени и проведено стандартное обследование. По данным МГИ - wtRAS, wtBRAF, MSS, HER2-0. Проведено 4 курса - FOLFIRI + цетуксимаб. Контроль – рост очагов и появление новых, как будто и не лечились. Тогда и заговорили с ней об NGS. Ввиду полинейропатии, продолжили FOLFIRI + бевацизумаб. Сейчас худо-бедная стабилизация: +19% по ∑ таргетных очагов🙁.

А сегодня в данных отчета вижу у нее причину отсутствия ответа на цетуксимаб – редкая мутация в гене KRAS c.351A>T, в 4 экзоне, которая видимо в стандартную панель не попадает. Соответственно резистентность есть, но мы о ней не могли знать. Помимо это отмечается утрата 2 онкосупрессоров – TP53 и SMAD4, являющихся важными ко-мутациями в плохом прогнозе, что мы и видим ввиду высокой агрессивности.

#минутка_юмора
Каждый раз, когда думаешь о 3 линии мКРР, вспоминаешь его и проверяешь: "Не одобрили ли?"

#минутка_юмора

#с_приема
В этот вторник, после насыщенного приема, в пятому часу, со старым добрым коллегой, как это периодически бывает, пошли оттрапезничать, чем Бог послал. За мерным разогревом контейнеров с едой, в беседе всплывает свежая история о пациентке с рецидивом рака яичников через (примерно) 5 лет от первичного лечения: в паховый лимфоузел и в брыжейку сигмовидной кишки. Казалось бы, непримечательная история? Если не одно, но!..

У пациентки, за время прохождения всех диагностических процедур по подтверждению прогрессирования, отмечается постепенное развитие дизартрии (нарушение речи, по типу смазанности). Для исключения метастазов или иных нарушений коллегой выполнено МРТ головного мозга. Все чисто… Тут в ходе рассуждения всплывает у нас предположение о паранеопластической мозжечковой дегенерации. За последний 2 года через клинику краешком прошло уже 2 случая, хотя вроде бы казуистическая редкость! И тут закон парных случаев себя должен бы исчерпать, но чем чёрт не шутит? Тут же, допивая чаёк из любимых кружок, находим пару известных частных лабораторий, выполняющих панель на антинейрональные антитела (Hu (ANNA 1), Yo-1 (PCA1), CV2, Ма2, Ri (ANNA2), амфифизин), с довольно гуманной средней ценой в 5К рублей, и коллега отправляет пациентку их сдать. Срок исполнения указан 8 дней. Но уже сегодня (какая оперативность со стороны больной и лаборатории!) приходит результат.

«Анти-Yo-1 антитела – 2+ - результат положительный"

Порой так, за один неспешный ужин, 5 тысяч рублей и 48 часов можно получить еще один редкий диагноз. Теперь встает вопрос о тактике лечения – хирургический или лекарственный на первом этапе? Планируется так же обсуждение на консилиуме. Для анестезиологов такие пациенты тоже крепкий орешек, т.к. при уже подзапущенных формах могут тяжело «раздыхиваться» после наркоза.

#с_приема
Второй необычный случай за сегодня:
На фоне канцероматоза при раке толстой кишки у пациента длительное время отмечалась свободная жидкость в брюшной полости. В январе-феврале отмечен эпизод резкого ухудшения состояния, быстрое нарастание асцита, по поводу чего при лапароцентезе по м/ж эвакуировано 11 литров жидкости. В виду нарастания почечной недостаточности проводился перитонеальный диализ. Состояние стабилизировалось, асцит более не нарастал, потихоньку в течение месяца приходил в себя.

При контрольном ПЭТ/КТ описание звучит так:
«На фоне уплотненной клетчатки и межпетельно отграниченное скопление жидкости с повышенным метаболизмом по периферии SUVmax – 5.98 (ранее жидкость определялась свободно).»

При просмотре снимков сразу бросается в глаза скопление жидкости с плотной, фиброзной будто бы, капсулой, дорсальной стороной вовлекающая в процесс тонкий кишечник и, за счет повышения внутрибрюшного давления, сдавливающая нижнюю полую вену до щелевидного состояния (рис.1: асцит – синяя звездочка, капсула – красные стрелки, исходной состояние и сдавление сейчас нижней полой вены – желтая стрелка). Данное изменение сразу напомнило склерозирующий инкапсулированный перитонит (абдоминальный кокон). Это редкое явление бывает и при канцероматозе брюшины, и при перитонеальном диализе и множестве иных заболеваний, но патогенез до конца вроде не ясен. Суть его в обволакивание кишок фиброзной тканью с возможным отграниченным скоплением жидкости рядом. Чревато развитием кишечной непроходимости, субкомпенсированные признаки которой мы уже можем видеть (растяжение желудка, горизонтальной и восходящей частей двенадцатиперстной кишки, хотя проблем с приемом пищи и стулом пока, к счастью, нет (рис.2, красные стрелки)). Планируется обсуждение случая на консилиуме.

#с_приема
При просмотре 2 контрольных ПЭТ/КТ в динамике у пациентки с меланомой в анамнезе, обращает на себя внимание активное накопление 18-ФДГ тонкой и толстой кишкой.

Внимание вопрос: Какой лекарственный препарат дает повышенное накопление РФП кишечником на ПЭТ/КТ и потому требует отмену минимум за 24, а лучше за 48 часов, во избежание ложно-отрицательных результатов?

«Интересный факт: среднестатистический человек весом 70 кг имеет запас энергии в 135,000 ккал в жировой ткани и 24,000 ккал в мышцах»

Паранеопластическая лихорадка – изматывающее осложнение, как правило, у околопаллиативных пациентов. Помимо того, что большой объем опухолевой массы приводит к значительному похудению пациентов из-за потребления лишней энергии злокачественными клетками, так еще и значительно ухудшает качество жизни. В среднем, больному человеку требуется около 30 ккал/кг веса в стуки. Повышение температуры тела на 1 градус (до 38◦С) приводит к дополнительным затратам около +13% от базово затрачиваемых ккал в сутки, на 2 градуса – уже на четверть, т.е. +500 - 600 ккал/сут только на излучение тепла в пустоту (рис.1). Что для ослабленного, почти не питающегося человека, которого дополнительно объедает болячка – непозволительные траты. Таким образом, одним из ключевых моментов в поддержании пациента является приостановка лихорадки, как способа нагрева окружающей среды, и сохранение энергетических запасов для организма.

Несколько лет назад мне впервые попалась информация про Naproxen test (напроксеновый тест) для дифференциальной диагностики паранеопластической лихорадки от инфекционной (и другой). Суть его в следующем – при назначении напроксена 250 мг х 2-3 раза в сутки опухолевая лихорадка должна исчезнуть за 3 дня. На практике всегда исчезает на 2-е сутки. Да, естественно перед этим необходимо исключить инфекционный генез и испробовать эмпирическую антибиотикотерапию. Так же нельзя забывать о побочных эффектах: гастрит, язва желудка, нарушение функции почек. Но использование данной терапии позволяет улучшить состояние и уменьшить снижение QoL.

Второй занимающей меня сегодня проблемой явилось учащение в последнее время случаев развития брадикардии на фоне продленных инфузий 5-фторурацила. В этом году уже у 3 пациентов отмечалась брадикардия (снижение пульса менее 60), но частенько она опускалась даже менее 50. И на этой неделе обратилась пациентка из другого ЛПУ, у которой на фоне терапии отмечалась брадикардия аж до 38 ударов в минуту! Естественно с клиническим ухудшением. DPYD мутаций нет. Причем остановка инфузии достаточно быстро даёт положительный эффект и восстановление состояния.

Описанные в литературе механизмы как-то мне представляются маловероятными, ввиду кажущейся задействованностью структутрных изменений. Тогда не было бы такого быстрого отката при остановке инфузии. Буду дальше наблюдать. А у вас отмечалась брадикардия на 5-ФУ?

#с_приема
Сегодня пациентка сообщила о том, что её подруга в Италии 5 лет назад участвовала в клиническом исследовании YAPPETIZER по НАПХТ тройного негативного рака молочной железы. Я далеко не спец по клиническим исследованиям, название навеяло только старую песню Бритни Спирс «Womanizer», поэтому быстренько заглянул на ClinicalTrials. Данное исследование изучает эффект от добавления к стандартной неоадъювантной ПХТ аторвастатина и золедроновой кислоты с целью улучшить эффект лечения.
«Что за чушь?»– спросите вы и повторите точь-в-точь мои слова. Однако погодите!
Оказывается, в организме есть такой каскад - мевалонатный путь (рис.1). Универсальная колыбель множества молекул в организме: от холестерина до всех стероидных гормонов, и ещё тысяч других соединений у множества живых организмов. В общем, кучи важных кирпичиков и рубильничков в организме. И двумя известными ингибиторами (прерывателями) данного пути являются (кто бы мог подумать!?) - статины и бисфосфонаты. Активация данного пути отмечена во многих опухолях, и было замечено, что она так же задействует каскад Hippo, который регулирует молекулы YAP/TAZ, являющиеся пусковыми факторами трансляции (начала работы) кучи генов, регулирующих рост и обновление клеток (рис.2,3). Предварительные данные по использованию статинов и бисфосфонатов на клеточных культурах 8 лет назад показали активацию апоптоза в опухолевых клетках и, соответственно, уменьшение в размерах опухолевых колоний. По одиночке требуются высокие концентрации, но комбо этих двух молекул значимо позволяет снизить необходимую дозу препаратов (до терапевтически переносимых).
И итальянцы запустили исследование добавления этой комбинации к НАПХТ. Результаты вроде как ждут летом. За что мне нравятся small italian trials – это за поиск дешевых решений сложных проблем. Как метотрексат для CDK12HIGH экспрессоров и многое другое. Посмотрим, удастся ли что-то улучшить.

P.S. Ранее в этом году мне уже попадалась статья о том, что статины усиливают эффект иммунотерапии анти-PD-1-АТ в исследовании на мышах