Недавно при обсуждении я отметил свое недовольство слабого ответа на олапариб при мутации гена CDK12. Решил побольше разузнать о нем, особенно как он себя ведет при РМЖ, и первой же статьей мне выпала эта чудесная работа, так что про олапариб я и забыл.

Группа итальянских ученых изучила двойственную роль гена и белка CDK12. В зависимости от экспрессии, он может играть как онкодрайверную, так и онкосупрессорную роль.

Оказывается, данный белок является важным регулятором метаболизма клетки, активизируя такой путь генерации энергии, как гликолиз, и параллельно запуская машину по синтезу одноуглеродных фрагментов (где задействована известная нам по метотрексату (МТХ) тетрагидрофолиевая кислота), которая играет важную роль в производстве нуклеотидов – кирпичиков ДНК и РНК. (1)

Так вот, возможна условная градация на 3 группы по синтезу этого белка:
1 – CDK12HIGH – избыточная продукция белка, приводящая к быстрому росту опухолевых клеток молочной железы, не чувствительных к стандартной ХТ (АС/Р), но очень чувствительных к МТХ, за счет того, что он обрывает тот путь, который этот белок для себя запускает (2)
2 – CDK12LOW – обычная активность гена, прогноз общепопуляционный
3 – CDK12NULL – отсутствие гена и соответственно белка, плохой прогноз и низкая чувствительность к ХТ (к АС, Р и МТХ)

Часто CDK12HIGH сочетается с амплификацией Her2/neu, и, возможно, маскируется эффективностью анти-Her2-терапии.

В исследованиях на мышах, пациентских ксенографтах (пересаженных мышам опухолях людей), а также в ретроспективных исследованиях на пациентках из исследования адъювантного режима с МТХ, была показана высокая эффективность МТХ у CDK12HIGH, даже во 2 линии, после неудачи AC/паклитаксел. И таких пациенток похоже не мало. (3,4)

Часто мы, не получив ожидаемого ответа на НАПХТ и отправив на операцию, думаем, что назначить потом?🫣 В таких случаях, определение гиперэкспрессии CDK12 могло бы нам помочь, обозначив пациенток, которые бы выиграли от адъювантной МТХ-содержащей терапии. Надо узнать, есть ли он у патологов🤔?