Заметки химиотерапевта

Энное время назад, на заре своей врачебной деятельности, мне была интересна одна особенность – почему оксалиплатин (Ох) нельзя разводить на 0,9% растворе натрия хлорида? В русскоязычной литературе данных тогда не нашел, а глубже и не искал. Собирались даже поставить мини-эксперимент, для чего нашли списанный из-за срока годности флакон оксалика, но до домашних опытов руки так и не дошли. Почему-то я был уверен, что он выпадет в осадок. С чего-то вот такая уверенность🤷🏻‍♂️

Недавно наткнулся на статью об изучении стабильности оксалиплатина, разведенного на натрия хлориде, для использования его при внутрибрюшной гипертермической химиотерапии (HIPEC то бишь) Т.к. на глюкозе нельзя, ввиду её всасывания с брюшины, что приводит к гипергликемии. Они описывают, что в присутствии Cl¯ отмечается ускоренная деградация Ох на метаболиты, но не более 10% за первые 30 минут, что равно срокам их процедуры, и не более 20% за 2 часа. И что при этом образуется активные формы препарата.
Оказывается эти активные формы и играют злую шутку: ввиду их повышенной реактивности они быстро и необратимо связываются с различными тканями, белками плазмы крови и с эритроцитами, что может снижать эффективность лечения ввиду недостижения Ox опухолевых клеток.

Оказывается оксалиплатин имеет 3-х фазную фармакокинетику:
α-фаза – в течение 1-го часа препарат быстро исчезает из плазмы крови, за счет связывания с белками крови (особенно альбумином), тканями и навсегда прячась в эритроцитах до их кончины.
β-фаза – выведение с мочой неактивных метаболитов, образовавшихся связью Ох с разными аминокислотами и маленькими молекулами. Данный этап по скорости зависит от функции почек, но ввиду отсутствия токсичности у данных метаболитов, ↓СКФ не оч сказывается на выраженности побочных эффектов.
γ-фаза – медленное (недели!) выведение микроколичеств платины, которые спрятались в клетках или прикрепились к тканям в α- фазу. Потихоньку ткани разрушаются и препарат выводится из организма.

Итог: Ох+NaCl → активнее α-фаза → ↓пользы от оксалиплатина

«Знаете ли вы что…

… впервые реакции гиперчувствительности на препараты платины были описаны ещё в начале прошлого века у рабочих, занимавшихся переработкой платиносодержащих сплавов (оставшихся после выделения золота) и ювелирных украшений. Особенно у тех, кто на этапе очистки работал с хлорированными производными (перед непосредственным выплавлением чистых слитков). Тогда врачами-профпатологами и гигиенистами была замечена и скрупулёзно зафиксирована клиническая картина и сроки возникновения (авторы отмечают начало в среднем от 3 месяцев, что согласуется с современными данными - риск на первых 6 курсах 1%, а после повышается до 27%). Реакции почти один в один совпадают с проявлениями у наших пациентов.

#с_приема
«Лист карий трещит:
Рукой ботаника смят.
Смерть раку внутри»

Пациенты часто спрашивают: «Можно ли попить отвар ... с целью остановить опухолевый рост?» и далее от банальной чаги и ромашки до аконита, корня мандрагоры и цветков папоротника.
В таких случаях обычно кратко рассказываю о том, что большое количество наших химиопрепаратов, используемых рутинно каждый день, и сами являются производными различных растительных алкалоидов, т.е. по сути являясь модифицированными фитопрепаратами. Да, наверняка они уже не производятся из природного сырья, но найдены были именно там – среди шуршащей листвы дождевых лесов, в коре просоленных стволов на морских побережьях или в корневищах незатейливых, тусклых цветов.

Так, например, на вскидку, растительное происхождение имеют:
1) Иринотекан
2) Топотекан
3) Винкристин
4) Винорельбин
5) Паклитаксел
6) Доцетаксел
7) Этопозид
8) Кабазитаксел
9) Эмтанзин в составе Кадсилы
10) и, казалось бы, высокотехнологичный Дерукстекан в составе Энхерту

Т.е. если в растительной среде находится что-то цитотоксическое, то это замечают, выделяют действующее вещество, при необходимости модифицируют для усиления эффекта или более медленного разрушения, и далее исследуют, синтезируют и производят в заводских упаковках. Т.е. ту же кору тиса никто ни настаивает, чтобы лечиться. Не та чистота, не та концентрация, нет иных примесей и тысяча иных не то.
Таким образом, можно сказать, что мы и так лечим многих больных растительными веществами, но прошедшими очень долгий путь, из тысяч отсеявшихся иных молекул.

P.S. Нисколько ни приуменьшаю эффективность фитотерапии в коррекции некоторых осложнений (отвары ромашки, коры дуба, шалфей, имбирь), но не с цитотоксической целью. И, естественно, не забывая о возможной несовместимости некоторых растений и фруктов с определенными лекарствами по метаболизму одними и теми же цитохромами.

P.P.S. Если взять расчёт еще похожие на растения, но все же животные – губки, то список пополнится трабектидином, эрибулином, гемцитабином и другими.

#побочка
Примерно полтора месяца назад у моего пациента с мезотелиомой плевры на фоне ИТ ИКТ развилась сочетанная иммуноопосредованная эндокринопатия. Достаточно резко, после 4 курса пембролизумаба, появились жалобы на сильную слабость, тошноту, эпизоды позывов на рвоту, почти полное отсутствие аппетита, субфебрильную температуру до 37,8 градусов. Сразу была назначена панель гормонов, по которой от середины февраля мы имели:
- ТТГ - <0,01 мМЕ/мл (N=0.4-4.0)
- fT3 - 13.9 пмоль/л (N=2.63-5.7)
- fT4 - 42,9 пмоль/л (N-9-19.1)
- кортизол - 18,2 нмоль/л (N=101-535)
- АКТГ - 1,8 пмоль/л (N=1.6-13.9)
- ФСГ и ЛГ в норме.
Пациент был быстро проконсультирован эндокринологом, назначен Тирозол и дексаметазон с последующим переходом на гидрокортизон 20 мг/сут.
На фоне терапии через месяц мы имеем такие показатели гормонов:
- ТТГ - 0,02 мМЕ/мл
- fT3 - 4,5 пмоль/л
- fT4 - 11,4 пмоль/л
Учитывая поражение сразу двух гормональных осей (гипофиз → надпочечник и гипофиз→ щитовидная железа) хотелось бы уложить всё на первый взгляд в неполный гипофизит. Но:
Если смотреть на надпочечники, тут всё ясно - снижение выработки кортизола здесь явно обусловлено снижением стимулирующего его производство АКТГ, т.е. механизм здесь вторичный (поражен орган-стимулятор - гипофиз).
Иммуноопосредованное же поражение щитовидной железы привело к разрушению тироцитов с высвобождением большого количества T3 и T4, которые обратной связью полностью остановили выработку ТТГ, т.е. механизм эндокринной недостаточности вроде как первичный (поражен орган-продуцент).
Единственное, что все же склоняет меня к гипофизиту, это возможно ложное повышение T4 и T3 при истинно низком ТТГ (от разрушения тиреотропных клеток в гипофизе, а не по обратной связи от высоких Т3 и Т4), как возможное проявление феномена Jöd-Basedow от йод-содержащего КТ контраста в конце января. Как раз накануне появления всей симптоматики. Тогда пазл складывается, но точно узнать невозможно.
Главное – динамика по КТ идет положительная.🙂

#с_приема #побочка
Upd.: к счастью DRESS синдром лабораторно не подтвердился, на васкулит тоже не вытянуло. На фоне стандартной терапии, назначенной дерматологом (тиосульфат натрия, локальные ГКС) выраженная положительная динамика по сыпи. Лихорадка так же за 2 дня регрессировала. Но все равно пока под наблюдением.

Недавно при обсуждении я отметил свое недовольство слабого ответа на олапариб при мутации гена CDK12. Решил побольше разузнать о нем, особенно как он себя ведет при РМЖ, и первой же статьей мне выпала эта чудесная работа, так что про олапариб я и забыл.

Группа итальянских ученых изучила двойственную роль гена и белка CDK12. В зависимости от экспрессии, он может играть как онкодрайверную, так и онкосупрессорную роль.

Оказывается, данный белок является важным регулятором метаболизма клетки, активизируя такой путь генерации энергии, как гликолиз, и параллельно запуская машину по синтезу одноуглеродных фрагментов (где задействована известная нам по метотрексату (МТХ) тетрагидрофолиевая кислота), которая играет важную роль в производстве нуклеотидов – кирпичиков ДНК и РНК. (1)

Так вот, возможна условная градация на 3 группы по синтезу этого белка:
1 – CDK12HIGH – избыточная продукция белка, приводящая к быстрому росту опухолевых клеток молочной железы, не чувствительных к стандартной ХТ (АС/Р), но очень чувствительных к МТХ, за счет того, что он обрывает тот путь, который этот белок для себя запускает (2)
2 – CDK12LOW – обычная активность гена, прогноз общепопуляционный
3 – CDK12NULL – отсутствие гена и соответственно белка, плохой прогноз и низкая чувствительность к ХТ (к АС, Р и МТХ)

Часто CDK12HIGH сочетается с амплификацией Her2/neu, и, возможно, маскируется эффективностью анти-Her2-терапии.

В исследованиях на мышах, пациентских ксенографтах (пересаженных мышам опухолях людей), а также в ретроспективных исследованиях на пациентках из исследования адъювантного режима с МТХ, была показана высокая эффективность МТХ у CDK12HIGH, даже во 2 линии, после неудачи AC/паклитаксел. И таких пациенток похоже не мало. (3,4)

Часто мы, не получив ожидаемого ответа на НАПХТ и отправив на операцию, думаем, что назначить потом?🫣 В таких случаях, определение гиперэкспрессии CDK12 могло бы нам помочь, обозначив пациенток, которые бы выиграли от адъювантной МТХ-содержащей терапии. Надо узнать, есть ли он у патологов🤔?

#побочка #с_приема
После 2 введения ниволумаба (в комбинации с FOLFOX) по поводу PD-1- позитивного рака желудка, у пациента стала с понедельника появляться сыпь, которая к настоящему времени полностью покрывает нижние конечности, спину, живот. На руках уже начала разрешаться (со слов). Момент появления сыпи совпал с повышением температуры до 38◦С, прошедшей за два дня.

Визуально отчасти очень похоже на классическую для иммунотерапии морбилиформную эритему (названную так по схожести с той, что появляется при кори, от лат. morbilis - корь). Крайне мало вероятно, что это истинная корь, ввиду отсутствия иной симптоматики, кроме короткой лихорадки (но в dDx, конечно, нужно будет взять при исключении иных причин).

Все изменения имеют поверхностный характер, по типу слабо папулезных, не меняющих цвет при нажатии. Зуд отсутствует. Поверхность кожи целая. Смущение вносит манифестация с лихорадкой. В таком случае важно исключить DRESS синдром (лекарственная реакция с сыпью, лимфаденитом, лихорадкой, гепатитом, лейкоцитозом с эозинофилией, а также вовлечением других органов и систем), который так же описан на иммунотерапии, в т.ч. ниволумабом. Пока симптомов нет, но, в связи с этим, назначил клинический анализ крови (посмотреть эозинофилы) и анализ на трансаминазы.

Не стоит забывать и про возможный васкулит мелких сосудов, который тоже проявляется кожными изменениями [1, 2, 3]. Пока он не основной диагноз, т.к. совсем нет поврежденных форменных элементов плюс отсутствует абдоминальная, суставная и прочая специфическая симптоматика. Но может еще не успела реализоваться.

Вообще, ингибиторы контрольных точек - как экзамен по внутренним болезням, заставляют онкологов вспоминать или изучать заново весь университетский курс по ревматологии, дерматологии, эндокринологии и много прочего, что во время учебы зачастую (за счет сложности, непонятности или отсутствия в советских учебниках ввиду новизны) остается за бортом 🧠.

Друзья, ждём всех 2 марта в 19:00 по Москве 🔥🔥🔥
🟢Что пациент должен знать о лечении комбинированными режимами?🟢
То есть будем говорить о сочетании иммунотерапии и таргетной терапии.

Разберём, чем же отличается иммунотерапия от химиотерапии, какие анализы нужно сдать перед началом лечения иммунотерапией, когда нужен дексаметазон, какие самые частые побочки возникают на комбинированных режимах и много чего интересного.
📝Telegram-канал Рената Рафаиловича: https://t.me/chemonotes

Если есть вопросы, пишите в комментариях 💚

Подключиться к конференции Zoom:
https://us06web.zoom.us/j/82600309465?pwd=Rlc5cjY5ckJpbEsyclF6WFdNaXRPUT09

Идентификатор конференции: 826 0030 9465
Код доступа: 572274

#эфир #каклечимся
#мир_без_рака_почки
#without_kidney_cancer

Через полчаса проведём эфир с пациентским сообществом «Мир без рака почки». Поговорим об осложнениях иммунотаргетной терапии и не только. Кому интересно, можете подключиться🙂

Сегодня, при просмотре ПЭТ/КТ с 18F-PSMA своего пациента, обратил внимание на очень активное накопление радиофармпрепарата слюнными и слезными железами (рис.1Б). И тут наглядно понял, почему сухость рта (ксеростомия) имела такой высокий процент встречаемости у пациентов с метастатическим раком предстательной железы (если быть точнее - 38% в исследовании VISION, см.рис. 2), получавших терапию достаточно новым радиоизотопным препаратом 177Lu-PSMA-617. Данные молекулы связываются со слюнными железами, приводя к их попутному облучению, помимо метастазов. Ведутся различные изыскания с целью предотвратить или минимизировать токсический эффект.

При поиске информации по этой теме я наткнулся на очень интересный факт: именно проведение ПЭТ/КТ с 18F-PSMA позволило, по сути, открыть новый орган. А именно – тубариальные слюнные железы, дополнившие классическую триаду (околоушные, поднижнечелюстные и подъязычные) (рис.1А). Они обнаруживаются на всех ПЭТ/КТ и на ПЭТ своего пациента я их так же обнаружил (рис.1Б). Топографически данные железы муфтообразно охватывают устья евстахиевых труб (рис.3). Гистологически они более схожи с подъязычными и не производят амилазу. Зато хорошо экспрессируют PSMA (рис.4). При этом замечено, что получение данными железами критической дозы облучения вызывает ксеростомию даже при выведении из зоны облучения основных слюнных желез(рис.5). Теперь причина ксеростомии у пациентов с ОГШ после лучевой терапии так же более проясняется. Похоже, что слюна, производимая данными железами, играет важную роль. Вот так, ПЭТ-КТ в 2020 году позволило открыть формально новый орган.🙂👍