#мысли_в_слух
Наличие большого пула пациентов 3+ линий, постоянно заставляет изыскивать какие-то дополнительные опции для сохранных пациентов. Ночи прошедших праздничных выходных прошли под эгидой глубокого погружения в трансляционную онкологию на фоне NGS-ного вдохновения. Началось все с пятничного консилиума, где обсуждали пациента с прогрессией меланомы на фоне комбинированной иммунотерапии ipi+nivo и пациентку с Her2-позитивным раком желудка, развившей резистентность к трастузумабу.

Началом марафона стало открытие NCCN, который смотрел последний раз, когда был одобрен релатлимаб. Там же обнаружил расширение поиска новых альтераций и, в частности, определение ALK и ROS1 для меланомы. Дальше больше. В NCCN пока нет, но среди тройных немутированных опухолей (wtBRAF, wtNRAS, wtKIT), особенно акральных и слизистых, встречаемость амплификации Her2/neu до 7 и 6% соответственно. Вишенкой на торте стал представленный здесь же клинический случай полного ответа предлеченной метастатической меланомы с амплификацией Her2 на Кадсилу (!) с продолжительностью ответа 28 месяцев!🤯 Весь день всем про это рассказываю.

После этого вспоминаю про случай у коллеги хорошего частичного ответа меланомы на темозоламид (DFS 9 мес.) после прогрессии на IO. В час ночи 😂 прошу прислать результаты её Foundation и к 3:00 am имеем предположительный патогенез, попутно разобравшись в перипетиях активности mIDH1 белка (для любителей hard-reading выложу ночной разбор следом 👇).

После этого переключаюсь на резистентный Her2-позитивный рак желудка. К сожалению, нечувствительно к трастузумабу развивается со временем у всех, а пертузумаб, Кадсила и лапатиниб своей эффективности не показали. Имеющиеся данные предполагают возможный механизм резистентность за счет активации путей PI3K и MAPK. Так вот, есть работы, говорящие о том, что МЕК ингибитор траметиниб в комбо с лапатинибом (схема переносимая, опробована правда на других локализациях, не желудке) и по возможности блокатором PI3K (хотя можно и без него), может давать остановку опухолевого роста. Патогенетически укладывается, как оно на самом деле, конечно, не известно. Но мысль очень интересная, понять причину и уровень поражения, и попробовать точечное воздействие. Мне кажется все лучше, чем ELF в пятой линии.

Грубо мне представляется, что мы химиотерапией, как молотком🔨, пытаемся починить какой-то механизм. Да, если что закисло или заклинило, возможно на время поможет. Но если проблема в перегоревшем предохранителе, сколько не стучи, результата не будет. И так или иначе, точечный подход будет постепенно играть всё более важную роль. Более 80 одобренных молекул ингибиторов в скором времени дадут нам возможность на данных секвенирования блокировать определенные четко выверенные пути. И большую роль здесь играет, мне кажется, попытка пробы пера в исчерпанных случаях пробовать новые комбинации, логичные и выверенные в научных работах, имеющие под собой основу, чтобы копить багаж данных кейс-репортов, которые могут в будущем стать фундаментом для более масштабных исследований.

Сегодня два пациента с mKRAS колоректальным раком на 2 линии заставили задуматься над 3 линией для них. И так как у одной из них в протоколе NGS панели от Онкоатласа была указана амплификация IDH2 в 25 раз, решил посмотреть, а нет ли каких интересных вещей с тем же Темодалом (хотя тут и нет мутации). И оказывается есть! Работы указывают на потенциальную возможность того, что назначение темозоламида вызовет метилирование большого количества участков ДНК, ↑TMB. И в случае, если в клетках имеется сайленсинг MGMT (т.е. отсутствие синтеза) - гена, кодирующего белок, который эти самые метильные кусочки с ДНК счищает, то на фоне Темодала может быть лекарственно-индуцированная de novo микросателлитная нестабильность (за счет метилирования MMR генов) и потенциальная эффективность иммунотерапии при, казалось бы, исходной MSS. К сожалению, АТ к MGMT у нас в лаборатории нет, уже узнал😞.

Все это прямо дико интересно и мотивирует изучать тему подбора дополнительных опцией из возможных патогенетических путей.