t(14;18)

Интервью с Аполлинарией Боголюбовой-Кузнецовой

Во второй части мы поговорили о том, какие навыки необходимы учёному в наше время, какой совет поможет взглянуть на сложности по-новому и в чем заключается секрет счастья.

Для всех, кто в поисках своего пути 🍂🚤

https://teletype.in/@onchematology/interview_AB

Привет! 
Это Каримат, автор t(14;18). И сегодня я пишу по особенному поводу — каналу, который вы читаете, исполнился год.

За это время он объединил более 400 человек и меня невероятно вдохновляет то, какие вы разные! Врачи и биоинформатики, биологи и биоинженеры — мы смотрим на задачи под разным углом, но опыт друг друга нам необходим, чтобы понимать яснее и видеть глубже. Чтобы открыть новый мир, достаточно взглянуть на привычные вещи новым взглядом. И если врач станет лучше понимать, на что обращают внимание люди "по ту сторону заключения", а они, в свою очередь, увидят, как в конечном итоге меняется жизнь пациента, то медицина и наука станут на шаг ближе к истине, разглядеть которую возможно лишь на стыке разных дисциплин. Этим принципом я и руковожусь в своей жизни и в своем блоге.

Спасибо всем, кто читает, размышляет, благодарит и комментирует. Я рада слышать ваши идеи и рада нашему диалогу.

Каждая публикация на канале это большой труд. Каждая публикация это моё личное обращение, ведь, взяв в руки телефон, каждый прочтет эти слова и сделает свои выводы. Нет просто текста, а есть желание зажечь в том, кто читает, любопытство, открыть для него новое, напомнить, почему нам так нравится то, чем мы занимаемся, и вдохновить на собственные поиски и открытия.

Канал существует уже год, но это только начало.
Мне хочется выйти из привычных форматов и больше рассказывать вживую, привлекать и объединять большое количество людей. Я люблю читать лекции и (судя по вашим комментариям) мои ассоциации действительно помогают. Накопилось немало тем, о которых я могу и хочу рассказать. В том числе, врачам — о молекулярно-генетических исследованиях, а для тех, кто не связан с медициной, о подходах к терапии и клиническом значении того, что мы видим.

Я практически не писала для пациентов, но считаю, что создавать что-то, что сделает их жизнь немного проще и спокойнее, невероятно важно. Мне очень дороги подготовленные "Хемотрекеры", позволяющие отследить ключевые моменты, происходящие во время терапии. Но признаюсь, мне не хочется публиковать их обрывками, давая им возможность затеряться среди сообщений канала. Я бы хотела реализовать их в рамках масштабного проекта и верю, что такая возможность предоставится.

А впереди нас ждут новые карты из колоды по группам риска ОМЛ, а также посты про МОБ, множественную миелому и другие темы, которые обсуждали в комментариях. Обо всём помню, они ждут своего часа.
Будет интересно, а ещё — одновременно и сложно, и просто.

Если вы хотите помочь каналу, то можете оставить реакцию, подарить boost (и тогда я выберу новый фон для чата), оставить комментарий или поделиться этим постом, чтобы новые горизонты, открывающиеся впереди, стали немного ближе и осуществимее.

@asadulaeva_k

Ещё с первых лет появления NGS медицинское сообщество постепенно стало разделяться на два лагеря. Одни видят в NGS возможность распутать сложный клубок из противоречивых жалоб и неясной клинической картины, а иногда и последнюю надежду преодолеть лимит исчерпанных опций лечения. Другие скептически относятся к методу, в котором используются биоинформатические алгоритмы, а полученные результаты порой невозможно интерпретировать в контексте клинической практики. И одно и другое в разных ситуациях может оказаться правдой. Но чем больше мы понимаем суть метода, тем яснее видим, с решением каких задач он справляется точно, а в чем его ограничения.

Чтобы понять логику NGS, нужно вникнуть в нюансы этапа, который часто ускользает из общего представления о методе. Сырые данные, полученные в результате запуска, не должны напрямую попадать к врачу. Из всего массива информации только достоверные и клинически значимые находки должны быть вынесены в заключение. Подобная критическая оценка осуществляется на этапе интерпретации данных NGS.

Я думаю, никто не сможет описать суть процесса лучше, чем те, кто сталкивается с ним каждый день. Полина Богайчук (врач-лабораторный генетик) и Катерина Данько (биолог и биоинформатик) красиво и лаконично рассказывают о генетических вариантах и особенностях их интерпретации на своем канале ученый вариант, руководствуясь знаниями, юмором и примерами из практики.

Я считаю, что они создали прекрасное открытое пространство, в котором делятся своим опытом, рассказывают о том, на что сами обращают внимание и какие подводные камни стараются обойти. А стиль их публикаций заслуживает отдельного восхищения — посмотрите сами!

Мои любимые посты:
⏺️ Как читать научные статьи в анализе NGS?
🌺 Как назвать синдром, который вы только что открыли?
⏺️Навигация по рекомендациям, необходимым для интерпретации данных NGS
💐Чем пользуются генетики в своей практике?

А ещё на канале публикуются интересные вакансии и анонсы мероприятий. Ну, и конечно же, мемы.

Теперь если вы захотите лучше разобраться в вопросе интерпретации генетических вариантов, то знаете, с чего можно начать!

Какая последовательность считается референсной на сегодняшний день? — современная референсная последовательность значительно дополнена, что стало возможным за счет объединения технологий секвенирования и вычислительных методов сборки. Текущая референсная сборка генома человека — GRCh38 (обозначается также как hg38, расшифровывается как "Genome Reference Consortium Human Build 38") используется для решения большинства задач.
В 2022 году консорциум T2T (Telomere-to-Telomere) опубликовал первый полностью завершённый геном человека — T2T-CHM13, который закрыл пробелы, существующие в GRCh38. Интересно, что в данном случае исследовали не ДНК нескольких добровольцев, а геном диплоидной, но практически полностью гомозиготной клеточной линии CHM13.

Если ДНК человека идентична более чем на 99%, имеет ли смысл искать отличия? — учитывая, что в геноме около 3,2 миллиарда пар оснований, даже 0,1% различий — это примерно 3–4 миллиона однонуклеотидных вариантов на один геном.

Где накапливаются данные об отличиях между ДНК? — существуют крупные популяционные базы данных, в которых собирается информация о геномах людей из различных популяций. Среди наиболее значимых — gnomAD (Genome Aggregation Database), dbSNP и ClinVar. Подобные базы данных позволяют судить о частоте варианта.

Ими можно воспользоваться и самостоятельно. Например, перейти на сайт ClinVar — ввести интересующий генетический вариант и узнать о его клинической значимости и связи с заболеваниями (бесплатно и без регистрации).

Но вернемся к терминам мутация и полиморфизм. Разделение, основанное на встречаемости, все больше теряет свою актуальность. К высказываниям “против” можно отнести следующее:
— данные о частоте не позволяют однозначно судить о патогенности;
— вариант, являющийся мутацией у пациентов азиатского происхождения, в другой популяции может быть полиморфизмом;
— нет единого мнения относительно того, насколько большой должна быть выборка для классификации варианта как полиморфизма.

Современный подход предлагает использовать нейтральный термин “вариант” и отдельно описывать клиническую значимость:
— Патогенный (Pathogenic) вариант
— Вероятно патогенный (Likely Pathogenic)
— Вариант неопределённого значения (Variant of Uncertain Significance, VUS)
— Вероятно доброкачественный (Likely Benign)
— Доброкачественный (Benign)
Данная классификация основана на совокупности множества критериев, а не только на основании встречаемости варианта.

Важно помнить, что данная классификация используется для интерпретации генетических вариантов, являющихся наследственными (герминальными). Если мы говорим о соматических мутациях в опухолевых клетках, то используем другие классификации. Например, мутации могут быть драйверными и пассажирскими, а также обладать разной клинической значимостью, которую, к примеру, можно оценить по шкале ESCAT.

Различие между мутацией и полиморфизмом.
https://t.me/OncHematology/86

Классическое различие между мутацией и полиморфизмом заключается во встречаемости: изменения в последовательности ДНК, встречающиеся менее чем у 1% популяции, называют мутацией, а полиморфизмом — варианты с частотой >1%.
Однако частота ещё не позволяет сделать вывод о клинической значимости, “редкий” не равно “патогенный”, а граница в 1% является, на самом деле, условной величиной.
Чтобы лучше разобраться в вопросе, сделаем большой шаг назад.

Классические задачи по генетике настойчиво пытались научить нас предсказывать, какие дети родятся, если мужчина гемофилик встретит женщину с полидактилией. Но почему-то очень мало говорится о том, чем занимаются генетики большую часть своего времени.
А они сравнивают.
Сравнивают данные, полученные в результате генетического исследования пациента, с референсной последовательностью и геномами множества других людей.

Как появилась первая референсная последовательность? — с того момента, как появились технологии, позволяющие читать последовательность ДНК, зародилась идея прочесть геном человека. В 1990 году начался международный проект "Геном человека", а вскоре у него появился конкурент — коммерческий проект по расшифровке ДНК человека компании Celera Genomics. Каждая научная группа использовала ДНК нескольких различных добровольцев. То есть одного человека, чья ДНК стала бы считаться референсной, нет (с оговоркой, что 70% все-таки принадлежали одному добровольцу под кодовым именем RP11). Большая часть добровольцев, конечно же, была европейского происхождения.
В 2004 году был готов финальный вариант первого генома человека.

Как получали данные о последовательности ДНК? — если говорить упрощенно, то сначала ДНК разбивали на фрагменты, затем определяли последовательность каждого фрагмента, а после восстанавливали единую последовательность путём объединения перекрывающихся участков.

Как отдельные фрагменты ДНК-секвенирования объединились в единую последовательность? — фрагменты соединялись на основе общих нуклеотидных последовательностей. Грубо говоря, фрагменты подбирали так, чтобы конец одного фрагмента совпадал с началом следующего (перекрытие). Затем их объединяли с другими перекрывающимися фрагментами и восстанавливали все более крупные сегменты.

Однако местоположение не всех фрагментов можно легко узнать. Особую сложность представляют участки ДНК, состоящие из множества повторов. Мне понравилось сравнение с пазлом: полосу голубого неба собрать сложнее всего, потому что рисунок на каждой детали одинаковый и непросто понять, в какой последовательности они должны располагаться.
Подобных повторяющихся участков в геноме множество. К ним относятся тандемные повторы — короткие мотивы, повторяющиеся множество раз подряд, и диспергированные (рассеянные) повторы — участки, копии которых разбросаны по всему геному. Существуют и другие примеры непростых для анализа задач, но современные методы все успешнее справляются с решением подобных трудностей.

Добро пожаловать всем новым подписчикам канала!
К сожалению, Teletype перестал работать и несколько предыдущих постов открыть не удается. Я решила, что пост о полиморфизмах обязательно должен быть на канале. Поэтому публикую его снова! 🦖

Несомненно, CAR-T-клеточная терапия — одна из самых интересных тем в онкогематологии.

В первой части интервью мы поговорили о сложностях, с которыми столкнулась команда НМИЦ гематологии на пути к разработке и регистрации анти-CD19 CAR-T-клеточного препарата "Утжефра", а также о том, какие шаги уже осуществлены на пути дальнейшего развития данного направления.

И полезным дополнением к диалогу станет небольшой "CAR-T pack", который поможет и тем, кто только начинает погружаться в тему, и тем, кто хочет увидеть, какие горизонты открываются перед клеточной терапией.

🔵Разобраться в том, что из себя представляет CAR-T-клеточная терапия:

1. A guide to CAR T cell therapies: development, current status and future prospects, Hind Rafei et al., 2026 — масштабный обзор, охватывающий ключевые открытия, послужившие основой для развития CAR-T-клеточной терапии. Его одного уже будет достаточно для понимания биологических аспектов и фундаментальных вопросов.

2. The EU CAR-T Handbook — доступна также онлайн — практическое руководство EBMT по организации CAR-T на всех этапах (от логистики и подготовки пациентов до тактики ведения осложнений).

🔵Понять, с какой токсичностью можно столкнуться:

3. CAR T-cell toxicities: from bedside to bench, how novel toxicities inform laboratory investigations, Perna F. et al., 2024 — о редких и нетипичных побочных эффектах (двигательные расстройства, коагулопатии).

4. Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations (EBMT, JACIE, EHA) — практическое руководство по подготовке, ведению и мониторингу пациентов.

5. Efficacy and safety of chimeric antigen receptor T-cell in the treatment of hematologic malignancy: an umbrella review of systematic review and meta-analysis, Yu Z. et al., 2025 — клинические данные об эффективности и безопасности CAR-T, обобщающие результаты 105 систематических обзоров/метаанализов.

🔵Увидеть, в каком направлении движется будущее:

6. CD19 CAR-T cell therapy in large B-cell lymphoma: clinical evidence, resistance, toxicity, and precision strategies, Wang C. et al., 2026 — успехи и неудачи CAR-T в лечении крупноклеточной B-клеточной лимфомы.

7. Challenges and breakthroughs: current landscape and future prospects of CAR-T cell therapy clinical trials for solid tumors, Guo J. et al., 2025 — систематический обзор клинических испытаний CAR-T при солидных опухолях.

8. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Autoimmune Disorders: An Expert Panel Opinion From the American Society for Transplantation and Cellular Therapy, Oluwole O.O. et al., 2026 — экспертное мнение ASTCT о применении CAR-T при аутоиммунных заболеваниях.

Гостем сегодняшнего интервью стала Аполлинария Боголюбова-Кузнецова, кандидат биологических наук, руководитель управления биомедицинских технологий, заведующая лабораторией трансляционной иммунологии и руководитель центра высокоточных генетических технологий для медицины ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.

По счастливой случайности Аполлинария Васильевна была редактором моей первой научно-популярной статьи ещё в далеком 2021 году. Эта работа осталась для меня примером того, каким увлекательным может быть погружение в тему и как важно встречать людей, которые показывают сложный путь с красивой и захватывающей стороны.

Диалог получился очень глубоким и вдохновляющим. Я нашла в нём много важных мыслей, которые заберу с собой.

Приятного чтения!
Часть 1: https://teletype.in/@onchematology/ZkVTgE9Ya8T

Фото: портал "Научная Россия"

#1
Различие между мутацией и полиморфизмом.

Классическое различие между мутацией и полиморфизмом заключается во встречаемости: изменения в последовательности ДНК, встречающиеся менее чем у 1% популяции, называют мутацией, а полиморфизмом — варианты с частотой >1%.
Однако частота ещё не позволяет сделать вывод о клинической значимости, “редкий” не равно “патогенный”, а граница в 1% является, на самом деле, условной величиной.

Чтобы лучше разобраться в вопросе, пришлось сделать большой шаг назад и в лонгриде рассказать о том
• кому принадлежала ДНК, последовательность которой считают референсной;
• почему геном человека можно сравнить с пазлом;
• чем можно воспользоваться в ежедневной практике, чтобы узнать о клинической значимости варианта.
А вникнув во все подробности, понять, почему разделение в 1% считается уже неактуальным.

https://teletype.in/@onchematology/onepercentdifference

При чем же тут парк Юрского периода?
Представьте, что профессору Джону Хаммонду попались отдельные фрагменты образа тиранозвра. Он решил не только восстановить исходный внешний вид, но и понять, насколько признаки, которыми обладает данный тиранозавр, характерны для других тиранозавров, информацию о которых профессор заботливо собирал в личную базу данных.
Кажется, шаги, которые он предпринял, чем-то напоминают этапы анализа генетических данных.

Да, мне очень понравилось связывать генетику и фильмы.

Интервью с Надеждой Потаповой, часть 3.

В завершение нашего диалога — небольшая подборка рекомендаций от Надежды.
В предыдущих частях мы успели обсудить, где искать вдохновение и как впустить в жизнь творчество, какие установки на самом деле могут скрываться за привычным для нас поведением и какие вопросы стоит честно задать себе, чтобы прекратить замкнутый круг, ведущий к выгоранию и разочарованию.

Этими вопросами задаются люди различных профессий и с совершенно непохожим бэкграундом.
Каждый из нас выбирает ту дорогу, которой ему хочется идти (и идти по пути, который не приносит счастья, — это тоже выбор). Ответ у каждого будет свой. Но взглянуть на то, что помогло другому стать успешным на его пути, — простой и полезный способ отыскать что-то новое для себя.

Надежда делится с нами подборкой интервью о стрессоустойчивости, преодолении трудностей и любви к своему делу в медицине.
🟢 https://www.youtube.com/watch?v=18uSMma6TuY
🟢 https://youtu.be/chYWsVNgR10?is=qeCNV5oSffTvJg6U
🟢 https://www.youtube.com/watch?v=TKkzZTFCuuI

А ещё мы вспомнили книгу Фёдора Углова «Сердце хирурга», в которой показан путь становления в медицине, наполненный неизбежными взлётами и падениями. И от себя добавлю прочитанную мною в последнее школьное лето книгу Юрия Германа «Дело, которому ты служишь», которая меня очень вдохновила.

А если говорить о выгорании, то есть замечательный пост Надежды, который, на мой взгляд, раскладывает всё на составляющие: https://t.me/nadezhdatherapy/980
И рекомендую подкаст «Харизматичное лидерство, наука и жизнелюбие. Говорим о Н. И. Вавилове с автором книги "Мир ботаника Вавилова" Антоном Цыбко». Одно название — уже вау! 🔥

Напоминаю, где можно почитать про науку и психологию.
А нас совсем скоро ждёт новое интервью на очень значимую и актуальную в гематологии тему!

#3
Трайфл с мясом, или как "выпадение" страниц из книги рецептов влияет на конечное блюдо

Делецией называют выпадение участка генетической информации. И неважно, говорим мы о нуклеотидах или о целом гене.

Примеры делеций:

• 1 нуклеотид — BRCA2 6174delT
• 15 нуклеотидов — EGFR delE746_A750 (ex19del)
• 2 экзона — BRCA1 exon 1-2 del
• выпадение участка длинного плеча 5-й хромосомы — 5q31–q33 — del(5q)

Размер делеции определяет то, каким методом мы будем пытаться ее идентифицировать.
Например, кариотипирование позволит увидеть крупное выпадение участка хромосомы. Несколько экзонов можно детектировать, например, с помощью MLPA или ddPCR.

Как делеция влияет на конечный белок?

Если вы смотрели сериал «Друзья», то помните, как Рейчел готовила десерт трайфл на День благодарения. Почему в результате получилось то, что «taste like feet»?

В её книге рецептов несколько страниц слиплись (информация выпала как при делеции), рецепт сдвинулся (frameshift), и вместо слоёв с джемом и заварным кремом появились мясо и горох из рецепта пастушьего пирога, который был на следующих страницах.

В контексте генетики мы бы сказали, что произошло выпадение числа нуклеотидов, не кратного трем, и это привело к тому, что рамка считывания генетической информации сдвинулась. Поэтому вместо изначальной последовательности аминокислот появились новые, не записанные в исходном «рецепте» ДНК.

Информация с ДНК считывается триплетами (кодонами). Когда происходит выпадение одного или двух нуклеотидов, информация продолжает считываться по три, но рамка считывания смещается, и триплеты складываются из совершенно других нуклеотидов. В результате белок получается иным, часто нефункциональным и быстро разрушается в клетке.

А что, если выпало ровно 3 нуклеотида?

Если бы выпало 3 нуклеотида, рамка считывания осталась бы прежней. Аминокислоты, кодируемые этим триплетом, выпали бы из цепочки, но вся последующая последовательность не изменилась.

Это как если бы у Рейчел выпало несколько абзацев, и она пропустила бы только один слой десерта. Да, блюдо уже не совсем то, ингредиент потерян, но структура сохранилась. Десерт остается десертом.

Поэтому не все делеции приводят к потере функции белка. Наличие in-frame делеции в 19 экзоне гена EGFR, наоборот, приводит к гиперактивации, так как происходит стабилизация активной конформации киназного домена.