#3
Трайфл с мясом, или как "выпадение" страниц из книги рецептов влияет на конечное блюдо

Делецией называют выпадение участка генетической информации. И неважно, говорим мы о нуклеотидах или о целом гене.

Примеры делеций:

• 1 нуклеотид — BRCA2 6174delT
• 15 нуклеотидов — EGFR delE746_A750 (ex19del)
• 2 экзона — BRCA1 exon 1-2 del
• выпадение участка длинного плеча 5-й хромосомы — 5q31–q33 — del(5q)

Размер делеции определяет то, каким методом мы будем пытаться ее идентифицировать.
Например, кариотипирование позволит увидеть крупное выпадение участка хромосомы. Несколько экзонов можно детектировать, например, с помощью MLPA или ddPCR.

Как делеция влияет на конечный белок?

Если вы смотрели сериал «Друзья», то помните, как Рейчел готовила десерт трайфл на День благодарения. Почему в результате получилось то, что «taste like feet»?

В её книге рецептов несколько страниц слиплись (информация выпала как при делеции), рецепт сдвинулся (frameshift), и вместо слоёв с джемом и заварным кремом появились мясо и горох из рецепта пастушьего пирога, который был на следующих страницах.

В контексте генетики мы бы сказали, что произошло выпадение числа нуклеотидов, не кратного трем, и это привело к тому, что рамка считывания генетической информации сдвинулась. Поэтому вместо изначальной последовательности аминокислот появились новые, не записанные в исходном «рецепте» ДНК.

Информация с ДНК считывается триплетами (кодонами). Когда происходит выпадение одного или двух нуклеотидов, информация продолжает считываться по три, но рамка считывания смещается, и триплеты складываются из совершенно других нуклеотидов. В результате белок получается иным, часто нефункциональным и быстро разрушается в клетке.

А что, если выпало ровно 3 нуклеотида?

Если бы выпало 3 нуклеотида, рамка считывания осталась бы прежней. Аминокислоты, кодируемые этим триплетом, выпали бы из цепочки, но вся последующая последовательность не изменилась.

Это как если бы у Рейчел выпало несколько абзацев, и она пропустила бы только один слой десерта. Да, блюдо уже не совсем то, ингредиент потерян, но структура сохранилась. Десерт остается десертом.

Поэтому не все делеции приводят к потере функции белка. Наличие in-frame делеции в 19 экзоне гена EGFR, наоборот, приводит к гиперактивации, так как происходит стабилизация активной конформации киназного домена.