επ.Pharm

#general

Основа рынка - динамика. Она может быть положительной или отрицательной, но главное, чтобы она была. А для нас, простых смертных, это означает простую вещь: компании могут в один год нанимать людей сотнями, а в следующий - такими же пачками их увольнять.🤬

В общем так получилось, что в небезызвестной СПб компании, в которой я начинал свой карьерный путь, произошли сокращения.

‼️Поэтому вот вам новость: если вам нужны адекватные и знающие химики-синтетики в РФ (может даже СНГ), то это ваш шанс. В наличии:
➖Несколько десятков специалистов
➖От медицинских до процессных химиков
➖От руководителей до рукастых мокрых химиков/биологов + хемоинформатики
➖С практическим опытом в индустрии и успешными проектами.
➖В отличие от меня, они не отвлекались от трудного пути разработки молекул/препаратов и знают всё что я уже успел накидать в этот блог и кратно-кратно больше.

А значит, если вы вдруг серьезно думали расширять свои R&D мощности на малые молекулы и вам не хватало специалистов - вот ваш шанс.👀

Это абсолютно серьезный пост, поэтому если нужны контакты, уточнения то или пишите в комментарии (чтобы соискатели напрямую на вас вышли) или в личные сообщения @sofozoboro (чтобы я направил). Ну и репосты приветствуются.🙏

May the gods of networking have mercy on us

#general

Доброго здравия, уважаемые подписчики.
Извиняюсь, что давно тут не появлялся, но я к вам с небольшим апдейтом и сплетнями.👀

К сожалению в последнее время не было возможности сформулировать мысли во внешнее пространство - меня полностью захватила работа и новые подходы в ней. Даже неплохой релиз в ретросинтезе получился недавно.😎

Мой переход в лоно хемоинформатики совпал с ИИ-хайпом. И как показала суровая действительность, внедрение ИИ не уменьшает работу, а лишь повышает ожидания стейкхоледров и увеличивает нагрузку на каждого члена команды, так как кто-то должен вычитывать все что нагенерировал ИИ.
Конечно речь не идет о вайб-кодинге - в ход идут spec-driven и test-driven development подходы, но и они не гарантируют достаточной точности, особенно в таких тонких областях как химия.😐

Похоже, что ИИ с нами надолго и никакой пузырь, который вот-вот должен лопнуть по заверениям экспертов, уже этого не изменит. Если предсказание свойств de novo молекул еще будет долго под вопросом, то вот из областей, где доминируют документы, ИИ уже не выковырять. Например сбор досье по клику кнопки (добавлю интересное видео от AZ в комментарии) или отслеживание изменений на GMP производстве.📁

Поэтому, приходится постигать новые горизонты, своим застарелым, практически 40-летним мозгом. Ну и если возвращаться к блогу, я почти доковырял длиннопост о выборе солей для фарм.субстанций, поэтому обещаю скоро опубликовать новый пост и подумать, чтобы перейти на твиттероподобный формат.🤔

And speaking of gossip...

🔗Полезные (и не очень) ссылки
#tools
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 1/10

В это время года всё подходит к концу и начинается новый цикл бытия. Заодно хороший момент, чтобы поделиться некоторыми закладками и дополнить крайне популярный гайд по выбору растворителей и прошлогодние ссылочки.

Общие инструменты👾
➖draw.io - очень удобный и бесплатный инструмент для отрисовки диаграмм. Можно даже не устанавливать и работать из браузера.
➖Google NotebookLM - странно, что люди как-то редко о нём пишут. По сути это RAG, который можно собрать из ваших данных. Загружаете статью, получаете презентацию, карту идей и т.д. Бесплатно (пока что) и качественно.
➖Parallel Platform - поиск и анализ веб-данных, оптимизированные специально для ИИ-агентов, а не для людей, что даёт выше точность, более плотный контекст и ниже стоимость запросов. Тут без великой силы кошелька уже не обойтись.
➖LM Studio или Ollama - бесплатные инструменты, чтобы погрузиться в мир LLM без знания кода и оценить все возможности новой технологии. Однако тут может потребоваться компьютер чуть лучше калькулятора.

Обычный синтез⚙️
➖ChemSynthesis или SynArchive или Chemistry By Design - бесплатные базы данных по синтезу некоторых основных соединений. Reaxys или SciFinder не заменят, но при отсутствии альтернатив - неплохое подспорье.
➖Guide for the Selection of Green Chromatography Solvents - старый, но ещё актуальный гайд по подбору элюентов для хроматографии. Если нет времени и сил для прикидочного ТСХ, можно использовать для ментальной аппроксимации Rf.
➖How to Predict pKa - с предсказаниями pKa всегда какая-то неоднозначная ситуация. Если под рукой нет ACD/Labs или Marvin, можно использовать подобные инструменты. Хостинг внешний, поэтому молекулы лучше использовать аккуратно.
➖ACS Green Chemistry Institute - периодически я ссылаюсь на этот ресурс. Можно найти многочисленные руководства по выбору реагентов, растворителей и оценке "зелености" вашего химического процесса.

Ретросинтез/Хемоинформатика👨‍💻
Ввиду ограниченности академических решений, для праздного ретросинтетического интереса, можно обратить внимание на:
➖ASKCOS (MIT) - веб-инструмент для ретросинтеза и планирования маршрутов, функциональность ограничена, но концептуально полезен.
➖IBM RXN - облачная платформа для ретросинтеза и прогнозирования реакций, с упором на ML-подходы.
➖AiZynthFinder - open-source инструмент для ретросинтетического планирования, активно используется в академии как точка отсчета в бенчмарках.
➖SynPlanner - ретросинтетический инструмент, демонстрирующий применение MCTS для поиска химических схем. Полезен для понимания базовых принципов работы современных RT-алгоритмов; включает ссылки на обучающие Jupyter-ноутбуки.
➖Practical_cheminformatics_tutorials - отличный набор Jupyter-тетрадок для знакомства с RDKit и базовыми приёмами хемоинформатики.
➖NCI/CADD Group Chemoinformatics Tools and User Services - сервисы для идентификации молекул, конвертации форматов и мелких, но полезных задач.

Развлечения🙂
Ну и не всё же быть серьёзным:
➖Compound Interest: Infographics - те самые постеры про «химию вокруг нас».
➖ReactionGuessR или ReactionFlash — если хочется поразмять мозги и поугадывать именные реакции.

⚡️ PokeDrug - результаты вайб-кодинга вашего покорного слуги. Предлагается пройти небольшой квиз и проверить, сможете ли вы отличить покемона от лекарства

На абсолют не претендую, если вам кажется что мир должен знать о каких-то ресурсах - добро пожаловать в комментарии⏬

If none of this helps, feel free to label it “nice to have” and move on - that’s what we do with most tools anyway.

Пост - 60 минут

🎄С Новым Годом!
#general

Не буду мучать вас итогами года💬
Вместо этого пожелаю всего самого наилучшего, энергии на 2026 год, адекватного баланса эмоций и ресурсов, сил на планы - и чтобы в следующем декабре можно было наконец сказать: «это был на самом деле простой год».

Благодарю за ваше внимание и доверие. С наступающими - и небольшая подборка ссылок в качестве подарка🎁

🔥АФС: между молекулой и продуктом
#processdev
Время на прочтение - 7 минут
Сложность - 5/10

Возвращаюсь чуть ближе к процессной разработке🔙
Все обычно пишут о поиске молекулы и клинических исследованиях.
Но между "нашли молекулу" и "проводим клинику" прячется огромная, дорогая и тихая пропасть - производство препарата, без которого ничего не поедет.

Поэтому, сегодня сосредоточусь на ключевых элементах разработки АФС для новых препаратов.

Разработка схемы⚙️
➖В первую очередь необходимо разработать оптимальную химическую схему: без сверхчувствительных реагентов, экзотических условий и максимально безопасную по операциям. При этом общая технология должна быть проста как две копейки: никаких колонок и минимум операций выделения продукта.
➖Помимо главной метрики “не убий аппаратчика”, одним из де-факто стандартов эффективности схемы сейчас является LCA-PMI - сколько кг сырья уйдет на кг АФС и какое влияние будет оказано на окружающую среду при этом.
➖Разработка маршрута и технологии - процесс непрерывный: она идёт параллельно наработке АФС и продолжается вплоть до поздних GMP-этапов. Так дешевле: потратить ресурсы на параллельную оптимизацию, чем бесконечно наскребать граммы из колонки.
➖Ожидать, что с порога ранней разработки сразу получится субстанция «ICH-качества», не стоит. Степень характеризации и чистоты растёт от серии к серии и обычно выходит на финальный, коммерческий уровень только к III фазе КИ, когда процесс уже близок к валидации.

Поддерживающие исследования🩺
➖Характеризация твердой формы. Чем раньше начнётся скрининг солевых форм и полиморфов, тем быстрее команда ответит на базовый вопрос «что мы вообще варим?». Плюс это резко снижает риск неожиданного полиморфа на поздних стадиях.
➖Ранняя разработка формуляции. Нужно понять, какая лекарственная форма и путь введения оптимальны для пациента и доклиники. По мере накопления данных форма может эволюционировать (например, капсула → таблетка с модифицированным высвобождением)
➖Аналитическая разработка. В отличие от дженериков, тут нет «подсказок» из фармакопеи: методики строятся с нуля и постоянно адаптируются под меняющееся качество АФС, пока процесс не стабилизируется.
➖Референтные материалы. Наработка стандартов, метаболитов, изотопных меток для биоаналитики и PK-исследований - это отдельный мини-производственный поток, который идёт параллельно основной разработке субстанции.
➖Профилирование примесей. Сбор данных по возможным и реальным примесям, оценка их токсикологического потенциала. Если риски все таки есть, примесь придётся синтезировать (да, в приличных количествах), охарактеризовать и отдать в in vivo.

In vivo🩺
➖До FIH (first-in-human) начинаются первичные токсикологические исследования на early tox batch: подтвердить рабочий диапазон доз и оценить, насколько in vitro-профиль ADME вообще переносится на in vivo.
➖Затем стартует полноценная доклиника: к этому моменту АФС должна быть уже «квази-контролируемого» качества. То есть не GMP, но с внятными характеристиками и профилем примесей для GLP-исследований.
➖Если всё хорошо, можно переходить к клинике. Здесь уже без cGMP-материала не обойтись, а технология должна выдавать хотя бы сотни граммов за серию, чтобы прокормить Phase I/II.

Регуляторика/качество🛃
Параллельно всей этой эквилибристике нужно собирать данные по процессу, версиям технологию, выбивать у химиков приличную долю вещества на исследования и фиксировать всё это в отчётах. Цель проста: успеть собрать IMPD/IND и получить разрешение на клиническое исследование к нужному дедлайну.

В сухом остатке✅
Нахождение молекулы это только начало весёлого пути под названием фармацевтическая разработка.
Поэтому между ранней разработкой и III фазой работает целая армия специалистов. Их задача - постепенно превратить молекулу с R&D в фарм. субстанцию надлежащего качества

And somewhere along the way, the molecule becomes a medicine.

Пост - 85 минут

🛸Химия знаний: роль онтологий
#career #ai
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 4/10

Сегодня опять оффтоп. В следующий раз обещаю вернуться ближе к мокрой химии😐

Не так давно в карьерном тумане войны с удивлением для себя обнаружил новый подкласс персонажей - инженеры знаний. В эпоху agentic AI и RAG всё чаще возникает запрос на систематизацию доменных знаний. И удобнее всего их организовывать в виде онтологий и графов знаний.

Что решают онтологии?🐍
Онтологии используются как единый словарь терминов, чтобы не называть одно и то же разными словами. Например, ацетилсалициловую кислоту можно называть "аспирин", "АСА" или "2-ацетоксибензойная кислота". Если в системе есть определенный ID, то поиск, выводы алгоритмов и интеграция данных будут опираются на однозначную сущность, а не на разрозненные названия.
Это всегда было важно для LIMS/ELN, обмена данными между R&D и производством, клинических систем и регуляторных документов, где требуются единые терминологии.

Роль в современном AI💻
Сейчас же онтологии работают как "семантические якоря" - скелет, на который LLM накидывает ответы, вместо того чтобы галлюцинировать. AI хорошо работает с данными, но плохо работает с контекстом, которого нет в обучении. Этот контекст как раз и кодируется в онтологиях. RAG подкрепленная онтологией сильно сужает пространство ответов до химически валидных и логически согласованных вариантов и заметно снижает долю галлюцинаций модели.

Примеры Big Pharma💊
AstraZeneca - граф знаний ускорил поиск новых биологических мишеней. Roche - объединила химию, биологию и клинику в граф из 5B семантических единиц. BASF - RAG платформа QKnows сократила исследования с 18 месяцев до нескольких недель.

Специалисты👤
- Основные роли: Ontology Engineer, Knowledge Engineer, Ontologist.
- Требуемые навыки: RDF, OWL, SPARQL, Neo4j, семантическое моделирование.
Казалось бы, что это мимо кассы, при чем тут химия. Но именно сейчас в этой узкой области требуются специалисты с доменной экспертизой (химические инженеры, CMC специалисты). Их вовлечение нужно для перевода неявного знания в формальную структуру онтологии. Вот например архив вакансии в GSK на специалиста для формирования CMC-онтологии.

Стандартизация⚙️
Область систематизации знаний не настолько зарегулирована, но есть инициативы типа Pistoia Alliance, или NFDI4Chem, которые позволяют гармонизировать онтологии между компаниями и не изобретать велосипед.

Рост спроса💰
Звучит как что-то слишком нишевое, но с выходом AI на плато продуктивности спрос на подобных специалистов явно вырастет еще больше. В среднем рост рынка графов знаний прогнозируется на 36.6% в год до 2030 года.
И пока общественное внимание к AI занято игрульками вроде Sora и вайб-кодингом, внутри компаний происходит более приземлённый сдвиг: если привязать хорошую модель к структурированным знаниям, R&D и принятие решений начинают ощутимо ускоряться. При этом конечно главное, чтобы улучшения окупали хостинг/аренду GPU, но ответ на это мы получим только в 2027 году.

Итого✅
Таким образом ответ на "куда девать людей, если AI заменит рутину?" простой: учить AI работать правильно, чтобы его можно было применять в узких специфических областях (медицина, химия, инженерия).

Поэтому, если вам поднадоела текущая роль, а терпимость к рутинной, но фундаментальной работе есть - почему бы не рассмотреть такой карьерный сдвиг? Специалисты, способные построить мост между AI и предметной областью, будут только нужнее.

Mind the gap - especially the expertise gap

Пост - 45 минут

💦Пара слов про кризис воспроизводимости в науке
#general #career #book

Извиняюсь за долгий перерыв, всякое происходит. Спасибо, что вы еще здесь, но сегодня я буду распугивать новоприбывших новым лонгридом на достаточно пространную тематику.🤯

Как человек из индустриальной науки, умело паразитирующей на достижениях академии, я давно задавался вопросом: "почему я не могу полностью доверять большинству публикаций? Туда же вваливают тонны денег и человеко-часов, почему нельзя, ну, просто нормально изучить реакцию?"😢
Спустя несколько лет практики и ознакомление с нюансами работы академии, ответы на вопросы нашлись сами собой, но на системное осмысление проблемы и проработку её генезиса времени всё не находилось.⏰

И вот, в марте 2025 года, вышла очередная книга про проблемы в науке, которая попала в мое инфополе - Unreliable за авторством Czaba Szabo.
Автор неплохо разложил по полочкам проблемные моменты академической системы и сконцентрировался на кризисе воспроизводимости. Проблема, которая вроде бы и на слуху, но при этом акцент медиа вечно куда-то смещается не давая особой мотивации её решать.👎
После прочтения книги мне захотелось зафиксировать ключевые мысли за рамками Obsidian и написать короткий пересказ. Однако "пранк вышел из под контроля".☹️

Поэтому, сегодня крайне большой текст на эту тему:🤓
➖Вспоминаем жизненный путь публикаций и учёных
➖Не кратко про причины кризиса воспроизводимости
➖Пара ярких примеров, как делать не надо
➖Что можно улучшить в современной системе
➖Пара полезных ссылок про правильность и целостность данных
В начале, для удобства, добавлено оглавление.

- Сложность - 3/10
- Время на прочтение - 50 минут
- Пост - 729 минут
- Иллюстрации - 50 минут

If you finish reading this in one sitting, please hydrate. Science needs you alive, yet.

#general
👋Сердечно приветствую, новоприбывших

Сакральные телеграм ритуалы обязывают представиться и ввести в курс дела:
1️⃣Канал посвящён процессной химии и смежной регуляторике, то есть всё что между разработкой молекулы и клиническими исследованиями. В довесок - немного хемоинформатики и медицинской химии, но без фанатизма.
2️⃣Канал скорее технически-ироничный, чем культурно-развлекательный и придерживается концепции гносеологического скептицизма. Поэтому биографическая справка автора доступна в обновленном закреплённом сообщении.
3️⃣Канал не является источником прибыли, для этого существует менее рискованные пути. То есть это так - для души. Следовательно, посты выходят редко - лучше сбацать что-то осознанное, чем чисто мазульку для трафика.
4️⃣В лонгридах можно встретить обсценную лексику и юмор, характерный скорее для зари рунета. Маловероятно, что этим кого-то может удивить, но стоит предупредить.
5️⃣Каталог еще не сверстан, но покамест можно ориентироваться по тегам в начале каждого поста. Например #drugdisovery или #processdev. Если там тарабарщина типа #xPaqMX то это часть цикла связанных статей, чтобы легче было найти.

⏳Пока материал в процессе варки, можно пробежаться по наиболее популярным текстам (судя по репостам):
➖🧠Байесовская оптимизация или как забыть про DoE
➖⚠️Скандалы. Интриги. Нелфинавир
➖💪 Нескучно, но долго про технологический трансфер
➖🧪Органические примеси в АФС и откуда они берутся
➖🧪Что такое цитостатики

Позвольте на этом откланяться. Хорошего дня и приятных выходных🙂
Assume good intent, provisional knowledge, and the occasional typos.

Пост - 25 минут

Фарма-комьюнити в Telegram: почему сейчас многие перешли на эту площадку? 

Привет, друзья!

Сейчас Телеграм стал настоящей альтернативой для обмена знаниями ➡️ особенно в свете блокировок и ограничений в других соцсетях.

Фармацевтика не стала исключением. Уже два года я веду свой канал, общаюсь с подписчиками и вижу, как много среди нас людей, готовых делиться крутыми идеями. 

Я опросил своих знакомых и попросил поделиться мыслями о том, почему они выбрали эту площадку. Получилась очень душевная подборка, читайте их ответы ниже и мотивируйтесь!

Может быть после рассказа об их опыте в нашем комьюнити появятся новые люди😎

🔵Аня Тихонова, автор канала «ФарСмацевтика»

Я начала вести этот блог 8 лет назад — чтобы самой себе объяснить то, что было сложно понять в начале карьеры. Хотелось разобраться в системе качества, в регистрации лекарств, во всём этом большом и сложном профессиональном мире. Это помогало выстраивать внутреннюю ясность.

Со временем блог начал давать гораздо больше, чем я ожидала. Благодаря ему я нашла не только работу, новые проекты, возможность читать лекции в университетах, но и — что особенно ценно — интересных, думающих людей. Коллег, которые стали друзьями. Людей, с которыми можно было говорить на одном языке.

🔵Павел Елагин, автор канала «επ.Pharm»

В какой-то момент я понял, что накопленные знания пора либо структурировать, либо забыть. Захотелось поделиться тем, как устроена разработка процессов в фарме - для тех, кто только входит в профессию, и тех, кто давно в ней, но всё ещё удивляется. Ну подсветить, что наука бывает не только в университетах.

Писать просто о сложном – не так просто. Кажется нечестным по отношению к читателю ужимать контекст, жертвуя истиной, поэтому страдает скорость. А ещё понял, что вести блог ради заработка - идея не для людей со здоровым цинизмом.

🔵Еруслан Каронский, автор канала «Digital in Pharma»

Канал в Telegram я завел в начале 2021 года. Тогда значительная часть моих проектов была связана с фармой — как в России, так и через зарубежные рекламные агентства.

В 2022 многое изменилось. Сократился пул проектов из фармы, с которыми можно было продолжать работу, — но пришли другие темы: медицина, перформанс, лидогенерация, продакшен. И я понял, что на пересечении разных отраслей, подходов и инструментов по‑прежнему можно находить полезное. Иногда даже больше, чем внутри привычной вертикали.
Со временем появились приглашения выступить, первые партнерства и даже небольшая монетизация.

По сути, ведение Телеграм — еще один проект, в который ты нанимаешь себя без каких-либо гарантий результата. С верой, что со временем это перерастет во что-то новое. Или поможет лучше понять, куда и как двигаться дальше.

Продолжение следует...

💊Коротко о проблемах с дженериками
#processdev #book
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 1/10

Недавно мне порекомендовали статью о качестве дженериков, поэтому не могу отказать себе в удовольствии подкинуть немного дров в топку фармацевтической конспирологии и заодно "прогреть" тему перед следующим TL;DR✍️

Обычно оригинальный препарат находится под патентной защитой около 7-12 лет после выхода на рынок. Затем появляются дженерики, делающие лекарства доступнее. Но возникает «парадокс двойника»: активная субстанция та же, вспомогательные вещества похожи, а ощущение, что что-то всё-таки отличается, остаётся🤔

Критерии эквивалентности дженериков к оригинальному препарату ввели в не очень то далеком 1984 год, когда в США был принят закон Hatch–Waxman. Он ввёл упрощённый путь регистрации дженериков (ANDA) и помог производителям доказывать биоэквивалентность воспроизведённых препаратов не проводя все фазы КИ. С тех пор эти требования лишь обросли обширной регуляторикой. В зависимости от формы препарата и особенностей активной субстанции, иногда достаточно повторить формуляцию, но в некоторых случаях необходимы дополнительные клинические исследования💉
➖➖➖
Однако реальность такова, что не все производители ответственно подходят к вопросу качества и эквивалентности. Из 2010ых годов, известны случаи фальсификаций и нарушений, особенно на некоторых восточных предприятиях, где антисанитарные условия и давление на инспекторов были обычным делом. Очень хорошо это описано в книге Кэтлин Эбан «Bottle of Lies» (2019), посвящённой расследованию этих проблем😨

Конечно, на чтение времени ни у кого нет, поэтому уже есть отличная статья про Bottle of Lies даже на русском.

Безусловно, одно расследование не может изменить всю индустрию, проблемы до сих пор существуют и подтверждаются регулярно. Например, вот недавний обзор Lancet Global Health показал, что в 2023-2024 годах в странах Африки из 251 проверенной серии онкологических препаратов каждая шестая была некачественной. Концентрация активного вещества варьировалась от 28% до 120% от заявленной, что создавало огромные риски для пациентов😬
➖➖➖
В действительности, как и с любым вопросом, можно только предполагать и спекулировать на тему глубины кроличьей норы. Допустимо вполне себе косячить с разработкой дженериков, даже без очевидных проблем, но все же влияя на эффективность препарата. Например:
➖ Пропуск новых токсичных примесей (включая генотоксичные);
➖ Использование неправильного полиморфа АФС, влияющего на фармакокинетику
➖Вспомогательные вещества, не проверенные на совместимость и стабильность с АФС

Список можно продолжать до бесконечности. Если у компании изначально нет стратегии, на "и так сойдет", то подобные проблемы проще всего решать на этапе разработки препарата. Именно технолог должен учитывать вышеупомянутые нюансы на раннем этапе. Иногда с этим может помочь CMC-специалист, но это скорее исключение, чем правило🤷‍♂️

Однако не стоит доставать шапочку из фольги, пускай пока лежит родимая до следующей пандемии. Большинство производителей добросовестно (или не совсем) следуют правилам, хотя масштабы выявляемых нарушений иногда действительно поражают🙁

Неизбежно, с усложнением новых лекарств, проблемы качества дженериков будут встречаться всё чаще. Совершить ошибку с простым препаратом вроде парацетамола сложнее, чем, например, с эрибулином. Поэтому, в следующем лонгриде пройдусь по основным стратегиям технологической разработки дженериков и как принято доказывать биоэквивалентность в том или ином сценарии🔜

So next time the pharmacist hands you a generic, keep calm, carry on, and trust that it’s at least as reliable as the weather forecast.

Пост - 45 минут

⚡️Lenacapavir OPRD
#processdev
Время на прочтение - 7 минут
Сложность - 6/10

На прошлой неделе компания Gilead получила разрешение на Yeztugo (ленакапавир). Молекула уже пару лет как одобрена для лечения ВИЧ, но теперь речь идёт о другом - это первый зарегистрированный препарат, способный предотвратить заражение. Пока это самая близкая к «вакцине» разработка против ВИЧ. Благодаря структурным особенностям молекулы, достаточно двух инъекций в год, чтобы быть защищённым от вируса, который ещё 40 лет назад был смертным приговором.

Стоит упомянуть, что путь к ленакапавиру занял 12 лет. От скромного прототипа PF-74, найденного Pfizer с помощью фенотипического скрининга, учёные Gilead шаг за шагом дошли до финальной молекулы. Вся история - отдельная эпопея для знатоков, поэтому просто оставлю ссылку на свежую статью и приложу позаимствованную оттуда же иллюстрацию с «мутациями» хим. структуры. Как тебе такое, GNN?😏

Пикомолярная активность и крайне низкий клиренс - это, конечно, здорово. Но молекула с 19.6% массы фтора в составе - это не то, что очень легко масштабировать. И всё же Gilead приоткрыли кулисы, поделившись деталями промышленного синтеза. Не хочется писать очередной TL;DR, поэтому кратко о интересных моментах✏️

1️⃣Реакция Соногаширы. Избавились от CuI, подняв температуру и заменив растворитель с DMF на MeCN, заодно решив проблему с димеризацией алкина (5). Хотя 2-MeTHF и давал выходы повыше, его заменили на MeCN из-за проблем с качеством полупродукта - типичный пример, когда стабильность процесса важнее 5% выхода. Для удаления избытков Pd использовали N-ацетилцистеин (NAC), как metal scavenger, чтобы не тащить тяжелый металл дальше по схеме⛔️

2️⃣Амидный каплинг. Остатки EDC c амидного каплинга мешали следующей реакции Сузуки отравляя Pd катализатор (это нормальная ситуация, что [Pd] вечно что-то не нравится), поэтому провели повторный скрининг. Хоть в списке и не было моей любимой Oxyma, победил раствор T3P - он чуть лучше совместим с последующим С-С каплингом. T3P это конечно дороговато, но не так дорого как избыток интермедиата 12 😱

3️⃣Реакция Сузуки. Вроде бы стандартная стадия с банальным перебором катализаторов/растворителей, но были сюрпризы. На этапе выделения, при доступе кислорода, NAC (всё тот же metal scavenger) реагировал с остатками реагентов и давал пачку новых примесей. Впрочем инертная атмосфера решила вопрос🧪

4️⃣ Атропоизомеры. Изомерия без хиральных центров, из-за объёмных групп в молекуле, которые мешают вращению. Как обычно, обнаруживаются в качестве сюрприза на ЯМР и ВЭЖХ, так как “а откуда нам знать было”. Тут же пришлось разрабатывать отдельную кристаллизацию нужного атропоизомера 2 класса после реакции Сузуки, причём его сольватной формы 2MsOH·EtOH из дибутилового эфира. Экзотично, но что только не сделаешь для воспроизводимого процесса. Итого кристаллический полупродукт всего лишь с 3 ppm Pd🤌

5️⃣ Метансульфонилирование. Целый суп проблем. Во-первых, примесь Cl-MsCl в коммерческом MsCl - уже не подарок, приводящий к нежеланным продуктам. Во-вторых, в 2-MeTHF обнаружили 5H2P, который мешал реакции, причём побочные продукты маскировались под стартовый продукт на ВЭЖХ, гидролизуясь обратно. Виновник нецелевой реакции - остатки стартового материала сольвата MsOH (16), катализирующего побочную реакцию. Простая pH>7 отмывка Na₂CO₃ от MsOH решила проблему, и растворитель стал пригоден к использованию, даже с изъяном👍

🔜Итого: суммарный выход финальной АФС составил 62.9% от начала, при чистоте 99.9%

В целом, отличное вечернее чтиво. Если кажется, что это всё показушное хвастовство, и в реальности никто так не заморачивается - вам кажется. Авторы обзорно прошлись по основным этапам разработки тех. процесса, объясняя, почему принимались те или иные решения. Рекомендуется тем, кто интересуется процессной химией и верит, что даже самые пугающие молекулы можно довести до пациента после разработки. А что до самих блоков - оставлю ссылку на обзор DrugHunter👀

📕OPRD работа от Gilead (уже выкачанная): тут 👈

42 process variables were debugged so someone could say “it just works”

Пост - 75 минут

❓ChemLLM Quiz
#chemoinformatics #AI
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 3/10

Каждый раз после выхода новой языковой модели разработчики стремятся сравнить своё творение с конкурентами, демонстрируя всё более впечатляющие цифры на популярных бенчмарках. В таких тестах чаще всего оценивается способность к логическому рассуждению, написанию кода и умение отвечать на общие вопросы👍

Но нас интересует не очередной заменитель IT специалиста, а химия. Год назад я уже упоминал проект ChemCrow, который продолжает развиваться. Появляются и другие специализированные решения, но до сих пор остаётся открытым важный вопрос: а судьи кто🤔

Очевидно, что классические общие тесты не подходят для оценки химических знаний - нужны специально подобранные задачи, отражающие специфику дисциплины. Именно эту проблему взялась решить группа авторов из университета имени Фридриха Шиллера в Йене и др., составившая бенчмарк ChemBench из 2700 химических вопросов, охватывающих аналитическую, органическую и физическую химию, а также другие разделы.

Например, вопрос из technical_chemistry🥃:

Which method among the following is the least suitable for scaling up?
A. Crystallization
B. Distillation
C. Liquid-liquid extraction
D. Rotary evaporation

Авторы протестировали доступные на рынке модели LLM в их базовом виде - без агентов и расширений типа RAG. Результаты получились неоднородными, однако среди коммерческих моделей явным лидером в рейтинговой таблице сейчас является свежая Claude 3.7 Sonnet, а из опенсорсных моделей неожиданно хорошо выступила LLama-3.1-405B - очень приятный сюрприз для любителей сомнительных развлечений тех, кто любит экспериментировать с локальными решениями (достаём свои A100 с полки)💵

Очевидным этапом исследования стало сравнение чат-ботов с реальными химиками: в качестве живой контрольной группы привлекли 19 аспирантов. Неудивительно, что на простые, прямые вопросы модели отвечали точнее людей. Однако когда требовалась более глубокая логика, например, определить число возможных изомеров молекулы, люди всё ещё держали фронт💪
➖➖➖
Это конечно не прорыв, но ещё один важный элемент в фундамент понимания того, где и как LLM действительно могут быть полезны в химии.
Помогать - да. Принимать решения за людей - очевидно, пока еще нет😬

Как и в других сферах, доверять чат-ботам без проверки пока рано, особенно там, где цена ошибки высока: сложные реакции, дорогостоящие реагенты и вопросы безопасности.

Тем не менее автоматизированный поиск литературы, простейшие расчёты и базовая обработка данных уже сегодня выглядят вполне реалистично и перестали казаться фантастикой, как это было 10 лет назад. Посмотрим насколько полезны будут LLM решения в химии через год👀

📕Статья: A framework for evaluating the chemical knowledge...
🤗Рейтинговая таблица и сами вопросы: ChemBench
👩‍💻Добавить свой вопрос: Lamalab

Wrong? Sure. But impressively fast.

Пост - 45 минут

🔜OPRD Radar
#general

👋
Как вы знаете, в сутках всего 24 часа, и рабочие обязанности не всегда позволяют публиковать контент так часто, как хотелось бы. При этом я предпочитаю делиться только качественными материалами, а не публиковать что-то «на скорую руку»

Индустрия разработки лекарств развивается невероятно динамично - каждый день появляются интересные статьи, исследования и новости. Чтобы не засорять основной канал потоком информации, я создал отдельное пространство для тех, кто хочет быть в курсе актуальных и не очень трендов и иметь выбор сегрегировать информационные потокиℹ️

Буду туда намного чаще скидывать интересные и важные материалы по процессной химии и смежным дисциплинам с минимальным редактированием - иначе говоря, свалка♻️
Ну и конечно вебинары вперемешку с карьерными возможностями (для забугорного рынка, тут уж извините). Язык английский не потому что автор сноб, а так проще и к тому же лень дублировать информацию для менти😬

A space for those who can navigate CASP hallucinations, unstable intermediates, and last-minute CMC slides - without (visibly) screaming

Пост - 10 минут

https://t.me/oprd_radar

📕Reaxys User Day
#CASP #career
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 2/10

Между тем, как в голове родилась идея активной молекулы, и тем, как продукт оказывается в коробочке на полке аптеки, лежит длинный и тернистый путь. Я уже писал об этом тут и тут 🔜

Темы CADD (computer-aided drug design) и QbD - звёзды конференций и предмет бурных дискуссий.
А между ними и «мокрой» лабораторной реальностью - обширная, не слишком модная, но решающая область: работа с химическими данными, которые копятся уже больше века 👾

Вот типовые вопросы из этой «серой зоны»:
➖Насколько вообще реально синтезировать молекулы, которые генерирует CADD?
➖Что вообще можно сварить из того, что уже пылится на полках?
➖Как быстро и адекватно обобщить кучу статей - и не получить вместо этого очередную LLM-галлюцинацию?
➖Как предсказать потенциальные побочные продукты, прежде чем идти в лабораторию?

Ответы на такие вопросы теперь всё чаще пытаются искать с помощью CASP-инструментов (computer-aided synthesis planning) - потому что просто руками это уже давно не тянется. Вот, кстати, хороший пример подобной работы 👀
Всё это где-то между drug design и мокрой химией. Работают над такими инструментами специалисты с доступом к мощным базам данных и твёрдым пониманием принципа garbage in - garbage out 🗑

И если вдруг стало интересно, что даёт доступ к 70 млн реакций и 250 млн веществ — 11–12 июня пройдёт Reaxys User Day.
Коллеги из Lilly, LG, Microsoft, Evotec, EPFL расскажут, что нового появляется в инструментах, помогающих в работе с химическими данными🤯
Да в РФ туго с Reaxys нынче, но научный интерес это же не отменяет🤷‍♂️

🗓 Расписание - тут
🔗Регистрация (чтобы получить запись) - тут

Just to clarify: this is not an ad. Unless employment counts as product placement.

Пост - 20 минут

#recs #drugdiscovery

После того как я завёл канал, один из самых частых вопросов в личке - «Куда пойти учиться, чтобы потом разрабатывать молекулы?» И, честно говоря, мне сейчас сложно говорить про уровень преподавания медицинской химии в вузах РФ и однозначно выделить какие-то сильные школы, которые дают сколь-либо современные навыки в области drug design.💊

Во-первых, я уже давно не варюсь в этой кухне. Во-вторых - потому что их практически не было и до сих пор видимо нет, даже при попытке поискать и поспрашивать.🤷‍♂️

Мой классический (субъективный) совет - учить фундаментальную органику, биохимию, добирать смежные навыки самостоятельно или в магистратуре и целиться в зарубежные программы. Вариант, конечно, не универсальный и не самый патриотичный, но вполне рабочий в большинстве случаев. И я, скорее, за выгоду для индивидуума, чем за абстрактное благо государства. Хотя тут - кому что ближе, спорить бессмысленно.✈️

Говоря о доборе навыков - к сожалению, в рамках медхима не так уж много специалистов в русскоязычной среде, тем более тех, кто присутствует в открытых медиа. А тех, кто доносит информацию не вгоняя слушателя в тоску, не было обнаружено.😴
➖➖➖
К чему это я - был уже как-то запрос на медхим контент. Выходцы из компании Insilico Medicine (это та самая, которая поставила себе цель вывести на рынок 100% искусственно сгенерированные молекулы, например уже упомянутый Rentosertib или из последнего антиковидные кандидаты) запустили проекты, где будут разжёвывать подходы к дизайну молекул, рассказывать про новые мишени и используемые инструменты. Плюс, заодно, контакт со спецами.👨‍🔬

Хотя формально по работе мне теперь опять ближе молекулярный дизайн, энтузиазма разбираться в очередной мишени или новом блестящем de novo-алгоритме у меня нет. Так что вот ссылка на тех, у кого с этим всё хорошо📱

RobinDrug

Судя по всему, контент будет технический — но раз был запрос на медхим, то вот он, пожалуйста.

Enjoy the world of drug design - just try not to faint when someone asks for 10 grams.

🧪Растворители в химии: между реакцией и регуляцией
#processdev #solvents

Вернемся ближе к изначальной тематике - процессная химия. И сегодня продолжим про растворители в химических процессах.🗿

Как-то мною уже был упомянут PCA график по 271 различным растворителям - отличный инструмент для рационального выбора. Однако обычно химики-разработчики отдают предпочтение лишь небольшому, казалось бы проверенному, списку растворителей.⭐️
Прогресс не стоит на месте, и то, что было весьма популярно даже в начале этого века, уже находится под запретом, поэтому привычки приходится корректировать⛔️

Cегодня про выбор растворителей во время разработки:⚗️
➖Зачем вообще растворитель в процессах получения АФС
➖ Критерии выбора
➖ Список нежелательных товарищей
➖ Гайды от индустрии
➖ И, конечно, душная часть - про алгоритм подбора растворителей в процесса

- Сложность - 5/10
- Время на прочтение - 13 минут
- Пост - 340 минут
- Иллюстрации - 50 минут

От "AI" к молекуле: дольше, чем кажется
#drugdiscovery #AI #recs
Время на прочтение - 5 минут
Сложность - 4/10

Пока я неспеша писал трактат на тему “что не так с ML в химии”, Derek Lowe, автор одного из моих любимых блогов “In The Pipeline” разразился очередной справедливой критикой на тему оптимистичных предсказаний, того что AI алгоритмы возьмут и сами найдут лекарства от всего на свете.🌈

❗️Сама заметка для ознакомления - The End of Disease. Кстати блог рекомендую тем, кто интересуется темой разработки лекарств. В моем личном списке RSS он прописался еще с 2017 года.

Тезисы из заметки:
1️⃣ Машинное обучение ≠ искусственный интеллект. ИИ (или AGI) еще не существует Не стоит причислять богоподобные свойства обычному стохастическому попугаю, который обучался не всегда на прозрачных данных.
2️⃣ Машинное обучение не открывает новых законов природы и не «расширяет знание» в фундаментальном смысле – оно переиспользует то, что уже содержится в обучающих данных. Если в данных пробел или систематическая ошибка, модель этого не «придумает» – напротив, она может бессознательно укрепить существующие заблуждения.
3️⃣Приходится прибегать к языковой редукции для того, чтобы скормить алгоритму данные. Белок превращается в аминокислотную последовательность, которая кодируется просто буквами аминокислот. Но даже при условии химической интерпретации придется использовать дескрипторы типа SMILES или InChI, которые имеют кучу ограничений. А любое упрощение — это потеря контекста и, как следствие, ошибки в предсказаниях.

Дерек хорошо расписывает эти моменты, а я бы добавил немного от себя пока кратко🧐
➖➖➖
Любой, кто хоть раз занимался разработкой молекул, наверняка вздрагивает от очередных обещаний "AI-сингулярности в химии", исходящих от людей, для которых биология — набор датасетов, а химия — красивые иероглифы. Вспоминаются Дороничев (бывший YouTube, теперь OPTIC), Altman (OpenAI), Kurzweil (Google), Hassabis (DeepMind) — таких десятки. Хотя, да, если говорить исключительно правду, никто инвестировать не будет.☹️

Каждый раз одно и тоже - вот мы возьмем модель белка (если есть то cryo-SEM или предскажем с помощью AlphaFold, который не ругал только ленивый), прогоним через модель всю химическую базу Enamine, купим что надо, и всё — осталось чуть-чуть ADMET подкрутить. Проблема лишь в том, что предсказания не точны, а все, что мы делаем — это снова и снова редуцируем сложную реальность до формата, удобного для алгоритма (и нашего мозга). Да и текущий подход к разработке молекул уже сложно назвать универсальным.🫥

Человек — не варёная куриная грудка, где лишь только белок. Природа щедро одарила нас богатым биохимическим внутренним миром, и патогенез может быть вызван чем угодно, а не только бракованными протеинами. Но, разумеется, туда, где сложно измерить in vitro активность кандидата, мало кто идёт — не модно и не быстро. Шансы на успех и так не велики, около 14%, а тут еще с мишенью возиться⚠️

Это не значит, что всё очень плохо, истина как обычно посередине. В случае очень хорошо охарактеризованных мишеней, с помощью ML уже находят и будут находить перспективные молекулы - например Rentosertib или Abaucin. Осталось всего лишь пробраться через клинику до регистрации препарата👀

Новые инструменты реально ускоряют этапы разработки и высвобождают ресурсы и время — чтобы у людей была возможность заниматься сложным. Всё таки чтобы появился действительно новый инсайт, требуется человеческое творчество: задать правильные вопросы, проверить неожиданные предположения. ML в этих задачах скорее аугмент для человеческого разума, ускоряющий анализ, но не замещающий научную интуицию.🧠

Остаётся надеяться, что такие громкие обещания не навредят в целом индустрии, хайп скоро утихнет, деньги еще останутся и мы приблизимся к плато продуктивности — не через 15 лет, а пораньше. Но до волшебной коробочки, которая штампует лекарства от всего подряд, нам, скорее всего, не дожить.🫤

We’re just a few miscalculated pKa values away from curing every known disease😅.

Пост - 60 минут

3. Пороги контроля примесей в ЛС
#related_substances #xPaqMX

Продолжаем тред по примесям. Откуда могут взяться допустимые нормы уже понятно, как правильно интерпретировать % вроде тоже уже разобрались. Значит пора уточнить конкретное количество примесей, которое может вполне легально содержаться в наших ЛС и откуда цифры берут изначально.👀

Идеальных 100% субстанций обычно не бывает, и помимо основного вещества у нас содержится какой-то определенный пул родственных соединений. Именно этот зоопарк посторонних веществ и является одним из основных вызовов в создании ЛС.😱

Для того чтобы заниматься рациональной разработкой, необходимо понимать, к чему, собственно, стоит стремиться. За 30 лет существования ICH этот вопрос, казалось бы, уже был решён, но всё ещё остаются пробелы, оставляющие пространство для субъективных трактовок и приводящие к сюрпризам на поздних этапах.💀

В тексте:
➖Ожидаемые нормы примесей в АФС и ЛП
➖Не обойдем стороной олигонуклеотиды, пептиды
➖Откуда изначально взялись цифры по порогам, тенденции 2025 года
➖Как рассчитывается допустимая сумма примесей и причем тут количественное содержание активного вещества

Proceed with a cup of tea and low expectations of brevity.

- Сложность - 7/10
- Время на прочтение - 32 минуты
- Пост - 240 минут
- Иллюстрации - 30 минут

#general
👋

Вижу что каким-то чудом канал преодолел отметку в 500 подписчиков. Спасибо за ваше время и интерес 😊

Длиннопост пока задержался — вмешались свежие регуляторные рекомендации и погружение в профессиональные нюансы на новой работе🗃

Но кое-что интересное всё же успело прорваться🔝