🔥АФС: между молекулой и продуктом
#processdev
Время на прочтение - 7 минут
Сложность - 5/10

Возвращаюсь чуть ближе к процессной разработке🔙
Все обычно пишут о поиске молекулы и клинических исследованиях.
Но между "нашли молекулу" и "проводим клинику" прячется огромная, дорогая и тихая пропасть - производство препарата, без которого ничего не поедет.

Поэтому, сегодня сосредоточусь на ключевых элементах разработки АФС для новых препаратов.

Разработка схемы⚙️
➖В первую очередь необходимо разработать оптимальную химическую схему: без сверхчувствительных реагентов, экзотических условий и максимально безопасную по операциям. При этом общая технология должна быть проста как две копейки: никаких колонок и минимум операций выделения продукта.
➖Помимо главной метрики “не убий аппаратчика”, одним из де-факто стандартов эффективности схемы сейчас является LCA-PMI - сколько кг сырья уйдет на кг АФС и какое влияние будет оказано на окружающую среду при этом.
➖Разработка маршрута и технологии - процесс непрерывный: она идёт параллельно наработке АФС и продолжается вплоть до поздних GMP-этапов. Так дешевле: потратить ресурсы на параллельную оптимизацию, чем бесконечно наскребать граммы из колонки.
➖Ожидать, что с порога ранней разработки сразу получится субстанция «ICH-качества», не стоит. Степень характеризации и чистоты растёт от серии к серии и обычно выходит на финальный, коммерческий уровень только к III фазе КИ, когда процесс уже близок к валидации.

Поддерживающие исследования🩺
➖Характеризация твердой формы. Чем раньше начнётся скрининг солевых форм и полиморфов, тем быстрее команда ответит на базовый вопрос «что мы вообще варим?». Плюс это резко снижает риск неожиданного полиморфа на поздних стадиях.
➖Ранняя разработка формуляции. Нужно понять, какая лекарственная форма и путь введения оптимальны для пациента и доклиники. По мере накопления данных форма может эволюционировать (например, капсула → таблетка с модифицированным высвобождением)
➖Аналитическая разработка. В отличие от дженериков, тут нет «подсказок» из фармакопеи: методики строятся с нуля и постоянно адаптируются под меняющееся качество АФС, пока процесс не стабилизируется.
➖Референтные материалы. Наработка стандартов, метаболитов, изотопных меток для биоаналитики и PK-исследований - это отдельный мини-производственный поток, который идёт параллельно основной разработке субстанции.
➖Профилирование примесей. Сбор данных по возможным и реальным примесям, оценка их токсикологического потенциала. Если риски все таки есть, примесь придётся синтезировать (да, в приличных количествах), охарактеризовать и отдать в in vivo.

In vivo🩺
➖До FIH (first-in-human) начинаются первичные токсикологические исследования на early tox batch: подтвердить рабочий диапазон доз и оценить, насколько in vitro-профиль ADME вообще переносится на in vivo.
➖Затем стартует полноценная доклиника: к этому моменту АФС должна быть уже «квази-контролируемого» качества. То есть не GMP, но с внятными характеристиками и профилем примесей для GLP-исследований.
➖Если всё хорошо, можно переходить к клинике. Здесь уже без cGMP-материала не обойтись, а технология должна выдавать хотя бы сотни граммов за серию, чтобы прокормить Phase I/II.

Регуляторика/качество🛃
Параллельно всей этой эквилибристике нужно собирать данные по процессу, версиям технологию, выбивать у химиков приличную долю вещества на исследования и фиксировать всё это в отчётах. Цель проста: успеть собрать IMPD/IND и получить разрешение на клиническое исследование к нужному дедлайну.

В сухом остатке✅
Нахождение молекулы это только начало весёлого пути под названием фармацевтическая разработка.
Поэтому между ранней разработкой и III фазой работает целая армия специалистов. Их задача - постепенно превратить молекулу с R&D в фарм. субстанцию надлежащего качества

And somewhere along the way, the molecule becomes a medicine.

Пост - 85 минут