Заметки лабораторного кота

#дружеский_пиар

Wanted: прополис

Хорошие люди из ФИЦ питания и биотехнологий выиграли грант РНФ - исследования хемопрофиля прополиса и установление его связи с ботанико-географическим происхождением и просят помочь: им очень нужны образцы прополиса из разных регионов России и сопредельных государств (кроме башкирского, алтайского, уссурийского и кубанского - эти есть).

Особенно актуальны Средняя полоса России, Крым, Среднее и Нижнее Поволжье, север и северо-запад России, восточный Урал, западная Сибирь, страны СНГ.

Каждого образца нужно 10-50 г, пересылку почтой или СДЭКом коллеги, разумеется, оплатят - и обязательно поблагодарят всех помогавших в соответствующем разделе статьи.

Контакт: @AlexVShn

(картинка для привлечения внимания, если кто помнит, о чем идет речь, это жжжжжжж неспроста)

​В процессе старения в тканях организма накапливаются сенесцентные клетки. Они навсегда теряют способность к делению, но не подвергаются естественной гибели. Вместо этого такие клетки начинают выделять широкий спектр молекул, провоцирующих хроническое воспаление. Этот процесс является одним из ключевых факторов развития возрастных заболеваний и общего снижения физических функций организма. Группа американских исследователей опубликовала в журнале Nature Aging работу, в которой они исследовали механизмы этого процесса и на основании полученных данных предложили подход к его подавлению.
​⠀
​В центре внимания исследователей оказался белок циклин D1 (CCND1) и его фермент-партнер CDK6. В здоровых делящихся клетках этот комплекс управляет клеточным циклом. Однако ученые выявили парадоксальную ситуацию: в стареющих клетках, которые уже давно перестали размножаться, уровень этих белков остается аномально высоким. Выяснилось, что избыточная активность CCND1 и CDK6 в таких клетках приводит к серьезному накоплению повреждений ДНК. Из-за этого мелкие фрагменты поврежденной ДНК выходят за пределы ядра и попадают в цитоплазму. Клетка воспринимает эти фрагменты как внутренний сигнал тревоги, что мгновенно запускает мощную воспалительную реакцию, которая затем распространяется на окружающие ткани.
​⠀
​Для подавления этого разрушительного механизма авторы исследования применили палбоциклиб — клинически одобренный препарат, который в настоящее время используется в терапии рака молочной железы за счет своей способности целенаправленно блокировать ферменты CDK4 и CDK6.

Результаты экспериментов на старых мышах продемонстрировали высокую эффективность такого подхода. В клетках печени старых животных значительно снизилось количество повреждений ДНК. Существенно упала активность генов, отвечающих за хроническое воспаление, вызываемое присутствием стареющих клеток. У мышей, получавших препарат, заметно снизились проявления возрастной дряхлости и улучшились общие показатели физической выносливости.
​⠀
​Полученные данные доказывают, что белки CCND1 и CDK6 не просто являются безобидными остаточными маркерами стареющих клеток, но и активно стимулируют процессы повреждения ДНК и воспаления при старении. Это открытие имеет важное практическое значение, так как оно открывает прямой путь к перепрофилированию уже существующих противоопухолевых препаратов. В будущем подобные ингибиторы могут применяться не только в онкологии, но и для терапии возрастных изменений, помогая поддерживать физические функции и снижать системное воспаление.

Открыт BRP - эндогенный пептид, эффективно подавляющий аппетит и вызывающий потерю веса, механизм которого принципиально отличается от агонистов GLP-1.

Авторы разработали вычислительный инструмент Peptide Predictor для поиска новых биологически активных пептидов, предсказывая сайты разрезания ферментами семейства PCSK (это 9 молекулярных ножниц, отвечающих за созревание гормонов).

Среди сотен предсказанных пептидов они идентифицировали 12-аминокислотный пептид BRP (BRINP2-related peptide), который является продуктом расщепления белка BRINP2 (это прогормон из головного мозга, роль которого была раньше малоизучена).

На мышах и мини-пигах BRP продемонстрировал мощный анорексигенный эффект (снижение аппетита) и способность обращать ожирение вспять, действуя через центральную нервную систему (гипоталамус) и независимо от рецепторов GLP-1, лептина и MC4R (* это рецептор меланокортина 4-го типа на мембранах нейронов гипоталамуса - центральный переключатель между чувством голода и сытости)

При этом BRP не вызывал тошноты и отвращения, а действовал быстро.

Похоже, что скоро у исследователей, а потом и на рынке, появятся новые препараты.

Ps.
🔸Для человека нужно будет все 100 раз проверить, возможно что эффективная доза вызовет побочные эффекты
🔸До сих пор не найдены рецепторы для BRP
🔸До сих пор не ясны роли большинства найденных гормонов, в том числе что ещё делают BRP и BRINP2

Регулирование митохондрий с целью повышения энергетического метаболизма и одновременно снижения окислительного стресса продолжает будоражить умы учёных.

Недавно в журнале Science Advances вышла работа международной группы исследователей, которая предложила новый подход к регулированию работы митохондрий. В своей работе учёные использовали бактериальный фермент LpIA (липоевая кислота протеин-лигаза А) из Escherichia coli. Этот фермент интересен тем, что он одновременно ускоряет энергетический обмен и снижает окислительный стресс за счёт липоилирования — присоединения липоевой кислоты к ферментным комплексам.

Липоилирование критически важно для работы трёх митохондриальных ферментов у эукариот: пируватдегидрогеназы (PDH), α-кетоглутаратдегидрогеназы (OGDH) и дегидрогеназы разветвлённых аминокислот (BCKDH). Эти ферменты регулируют обмен углерода через гликолиз, цикл Кребса и катаболизм аминокислот, т.е. фактически управляют всей энергетической инфраструктурой клетки. При этом у эукариот липоилирование этих ферментов осуществляют три разных фермента (октаноилтрансфераза, липоевая кислота синтаза и липоилтрансфераза). Но что если эти три фермента заменить на LplA?

Исследователи использоввли методы генной инженерии и аденоассоциированный вирус (AAV) в качестве вектора доставки бактериального фермента LpIA в митохондрии эукариотических клеток (в нематоду Caenorhabditis elegans).

Оказалось, что вставка LpIA в митохондрии увеличивает липоилирование, повышает активность PDH и ускоряет метаболизм митохондрий, что было подтверждено метаболическим мечением с использованием U-¹³C-глюкозы (радиохимические методы – наше всё, и очень плохо, что многие ими пренебрегают). При этом фермент эффективно разрушал побочные продукты (перекись водорода), поддерживая низкий уровень активных форм кислорода даже при усиленном метаболизме.

Такая модификация позволила червям быстрее двигаться в раннем возрасте, дольше выдерживать тепловой и окислительный стресс, а также накапливать меньше возрастных пигментов, таких как липофусцин. Эффект LpIA ослабевал в старости, но при этом он продлевал период активной двигательной способности без изменения общей продолжительности жизни.

Этот результат опровергает классическую теорию «скорости жизни», постулирующую обратную зависимость между интенсивностью метаболизма и долголетием из-за накопления окислительных повреждений.

Дополнительный эксперимент был проведён на самцах мышей: с помощью аденоассоциированного вируса LpIA доставляли в митохондрии животных в возрасте 4, 10 и 18 месяцев, а через два месяца оценивали функциональные параметры. У 20-месячных мышей, получавших LpIA, приборы зафиксировали усиление метаболизма. Модифицированные LpIA мыши показали большую физическую силу и улучшенную толерантность к глюкозе, что свидетельствует о сохранении мышечной функции и метаболической гибкости в старшем возрасте.

Результаты выглядят фантастически и, безусловно, требуют независимой проверки и дополнительных долгосрочных исследований, особенно на самках мышей и других моделях. Однако если они подтвердятся, мы получим принципиально новый инструмент для управления метаболизмом, который позволит не просто замедлять старение, а повышать качество жизни в любом возрасте, воздействуя на самый фундаментальный уровень клеточной энергетики.

Науке поддалась одна из самых сложных мишеней онкологии – теперь официально. FDA одобрила долгожданный препарат для метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

Новый препарат, получивший название дараксонрасиб, направлен на белки семейства RAS. Эти белки регулируют каскады деления, роста и выживания в ответ на внешние сигналы. Когда RAS мутирует, этот переключатель заклинивает в положении «вкл», и клетка начинает бесконтрольно делиться — именно это лежит в основе большинства случаев рака поджелудочной железы и многих других агрессивных опухолей. Десятилетиями RAS считали «неберущейся» мишенью: его поверхность слишком гладкая для атаки малыми молекулами, а мутации в нём крайне вариабельны. Победить его помог механизм молекулярного клея.

Сначала исследователи использовали природный белок циклофилин Разработка заняла годы: учёные получали склеенный циклофилином комплекс, модифицировали молекулу циклофиьина и снова проверяли её в эксперименте. В результате появился дараксонрасиб — первый широкий RAS-ингибитор, который блокирует не один мутант, а целый класс онкогенных вариантов RAS. В клинических испытаниях препарат удвоил выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы: с 6,6 до 13,2 месяцев, при этом оказался безопаснее химиотерапии. Дараксонрасиб не панацея. К сожалению, большинство пациентов с метастатическим раком в конечном счёте приобретают резистентность к препарату. Это открывает новое направление исследований: понять механизмы устойчивости и найти способы их преодоления. Но главное достижение — доказательство того, что даже самую сложную онкологическую мишень можно взять, если использовать нестандартные стратегии, подсказанные самой природой.

Нашёл карту России, которой можно украсить лабораторию.

В журнале Chemical & Engineering News опубликована статья о том, что китайские ученые первыми в мире начали клинические испытания хемогенетической терапии на людях. Эта технология может стать менее травматичной альтернативой сложным хирургическим операциям (включающим удаление участков мозга) при лечении таких тяжелых состояний, как некупируемая эпилепсия, болезнь Паркинсона и хроническая нейропатическая боль.
⠀
В основе нового подхода лежит технология, известная как DREADD (искусственные рецепторы, активируемые искусственными препаратами). Если говорить простым языком, ученые создают синтетические рецепторы — своеобразные генетические «выключатели». Процесс такого лечения состоит из нескольких последовательных этапов.
⠀
Сначала исследователи используют специальный обезвреженный вирус, который доставляет ген искусственного рецептора строго в целевую проблемную группу клеток мозга.
⠀
Получив этот ген, нервные клетки начинают производить новый рецептор, который в естественных условиях у человека отсутствует.
⠀
Затем пациенту назначают специфический медицинский препарат в виде таблетки, на который крайне чувствительно реагирует исключительно этот встроенный рецептор, игнорируя естественные химические сигналы организма.
⠀
Когда лекарство связывается с новым рецептором, избыточная активность проблемных нейронов подавляется, что позволяет остановить патологический процесс, например, судорожный приступ или болевой синдром.
⠀
Главное преимущество этого метода заключается в его невероятной точности. Традиционные лекарства воздействуют на всю нервную систему и часто вызывают тяжелые побочные эффекты. Новый подход позволяет врачам установить своего рода пульт дистанционного управления для конкретной нейронной цепи и точечно регулировать ее работу.
⠀
Однако подобная генная терапия сопряжена с определенными рисками. Использование вирусных векторов для доставки генов может провоцировать серьезные иммунные реакции организма. Тем не менее, одновременный запуск как минимум семи различных клинических испытаний говорит о том, что начальные тесты, вероятно, продемонстрировали обнадеживающий уровень безопасности. Американские нейробиологи открыто заявляют, что поражены скоростью, с которой китайские исследователи перешли от лабораторных экспериментов к полноценному лечению людей. Впрочем, обратную сторону такой скорости мы тоже хорошо знаем...

С возрастом скелетные мышцы постепенно теряют массу и силу, что приводит к снижению подвижности и повышению риска травм. Этот процесс, известный как саркопения, сопровождается анаболической резистентностью — состоянием, при котором стареющие мышцы перестают полноценно реагировать на физические нагрузки и механические стимулы увеличением объема волокон. В новом исследовании, опубликованном на сервере препринтов bioRxiv, ученые описали фармакологический подход, позволяющий преодолеть эту резистентность на примере старых мышей.
⠀
В экспериментах исследователи использовали мышей гериатрического возраста (28 месяцев). Выяснилось, что ключевую роль в ухудшении реакции мышц на нагрузки играет сбой в межклеточной коммуникации и дефицит важной сигнальной молекулы — простагландина E2 (PGE2). В молодом организме выработка PGE2 активно стимулирует гипертрофию и восстановление мышечной ткани. Однако с возрастом в мышцах накапливается специфический фермент — 15-PGDH, который слишком быстро разрушает простагландин E2 и лишает ткань необходимого стимула к росту.
⠀
Чтобы восстановить чувствительность ткани, ученые применили препарат, блокирующий работу фермента 15-PGDH. Это позволило повысить уровень активного простагландина E2 в ткани примерно в три раза. В условиях механической перегрузки у старых мышей возобновился синтез белка и начался активный рост мышечных волокон, а их сократительная сила увеличилась примерно на 50% по сравнению с контрольной группой. Кроме того, терапия стимулировала работу мышечных стволовых клеток и их объединение с существующими мышечными волокнами.
⠀
Анализ активности генов на уровне отдельных клеточных ядер помог детально описать происходящий процесс.
⠀
Повышение уровня простагландина E2 напрямую воздействует на ядра быстрых мышечных волокон типа IIb.
⠀
В ответ эти ядра начинают вырабатывать ключевой белковый фактор роста — IGF1.
⠀
Выделяемый IGF1 действует как локальный регулятор, передавая мощный сигнал к росту окружающим клеткам: мышечным стволовым, стромальным и иммунным.
⠀
Для проверки этой связи авторы заблокировали рецепторы к фактору роста IGF1. После этого положительный эффект от терапии полностью исчез: мышцы перестали увеличиваться в объеме и прибавлять в силе. Это доказало, что фактор IGF1 является обязательным промежуточным звеном, через которое простагландин запускает слаженный рост всех структур мышцы.
⠀
Подавление активности фермента 15-PGDH может стать перспективной терапевтической стратегией. Подобный подход способен работать в качестве фармакологического «усилителя тренировок», помогая стареющим мышцам эффективно откликаться на физические упражнения и восстанавливать силу.

Похожая по смыслу работа была прошлой осенью, кстати, опубликована в журнале Nature Biotechnology, только здесь речь идёт не об антителах, а о ферментах — транспозазах PiggyBac, используемых для вставки генов в геном. Группа исследователей из Испании провела масштабное исследование более 30 тысяч геномов эукариот и обнаружила более 273 000 последовательностей PiggyBac.

После строгой фильтрации они получили более 110 тысяч потенциально активных элементов, сгруппированных в 13 тысяч субсемейства, что расширило известное разнообразие транспозаз на два порядка величины. Из этого разнообразия авторы отобрали 23 кандидата и экспериментально подтвердили активность девяти из них, причём два из них по эффективности не уступали лабораторно-эволюционированному гипер-активному варианту HyPB.

Затем исследователи использовали языковую модель ProGen2, дообучив её на 13 000 биопроспектированных последовательностях, и сгенерировали более 100 000 синтетических вариантов транспозазы. Они отобрали 22 последовательности для экспериментов, и семь из них показали значительно более высокую активность вырезания, чем HyPB. Лучший вариант, названный Mega-PiggyBac, продемонстрировал рекордную активность как по вырезанию, так и по интеграции ДНК в геном клеток. Авторы также показали, что их ИИ-спроектированные транспозазы эффективно работают в первичных Т-клетках человека и совместимы с системой направленной интеграции FiCAT, что критически важно для CAR-T-терапии.

Интересно, что один из вариантов (seq136) показал высокую интеграцию при низком вырезании, что свидетельствует о способности ИИ оптимизировать разные свойства фермента независимо.

Другими словами сочетание масштабного биопроспектинга и современных языковых моделей позволяет не только находить, но и существенно улучшать природные ферменты, причём для успеха не нужны гигантские ресурсы – достаточно хороших данных и умных алгоритмов.

Инвесторам в биотех на заметку.

В 2025 году представители компании Specifica провели первый в истории слепой проспективный конкурс по компьютерному дизайну антител — AIntibody, который был вдохновлён знаменитым соревнованием по предсказанию структуры белков CASP. Главным зачинщиклм выступил ветеран индустрии, ученик нобелевского лауреата Сесара Мильштейна, Эндрю Брэдбери. В различных интервью он неоднократно говорил, что его мучает вопрос: «Поможет ли ИИ делать то, чего мы еще не умеем, или это очередной хайп-цикл?»

Наконец, он решил проверить это экспериментально. Организаторы предоставили 29 командам (от академических групп до Big Pharma и AI-стартапов) реальные данные секвенирования антител к RBD SARS-CoV-2 и поставили три задачи.

Первое задание (аффинное созревание) заключалось в улучшении родительского антитела. Здесь ИИ показал свою силищу: 13% присланных конструкций превзошли исходную аффинность в 20 раз, а лучший результат оказался сопоставим с лучшими экспериментальными данными. Однако третье место занял простой консенсусный анализ, вообще не использующий машинное обучение.

Второе задание (ранжирование аффинности в кластерах по HCDR3) провалилось: ИИ показал результаты хуже случайного выбора.

Третье, самое творческое задание (дизайн антител «вне библиотеки»), выявило другую проблему: формальный победитель оказался клинически непригоден. Антитело, которое стало победителем по правилам соревнования, никогда не станет лекарством, потому что его физико-химические свойства делают его непригодным для производства, хранения и введения человеку. В одном из тестов разрабатываемости (с использованием гидрофобной хроматографии) оно не элюировалось, т.е. банально прилипло к колонке.

После слепого тестирования всех 511 присланных антител по единому протоколу (SPR, KinExA, пять панелей разрабатываемости) организаторы сделали вывод: при наличии глубоких данных лучшие алгоритмы ИИ уже полезны для оптимизации аффинности, но они плохо переносятся между задачами, и для ранжирования и дизайна пока уступают случайности или простой статистике. Примечательно, что из победителей лишь одна компания позиционировала себя как AI-фирму (Aureka); остальные — академические группы (Scripps, UCSD, WashU) и средняя биотех-фирма Xencor, которая выиграла два задания без заявленной AI-экспертизы. Организаторы опубликовали все данные и результаты в открытом доступе, подчеркнув, что поле остается открытым, и для успеха не нужны бездонные кошельки. Следующий конкурс AIntibody запланирован на 2026 год — он проверит, смогут ли модели перейти от оптимизации к настоящему открытию, работая в условиях нехватки данных.

Вообще подход, при котором лиганд не блокирует белок напрямую, а заставляет клетку разрушать его с помощью собственной системы деградации, представляет большой интерес для разработки новых лекарств.

Относительно недавно в журнале Nature Biotechnology вышла статья группы исследователей из Швейцарии.

Они работали с белком CRBN — субстрат-распознающим доменом E3-убиквитинлигазы CRL4CRBN, ферментом, который находит нужный белок и ставит на него специальную метку — молекулу убиквитина. Сама лигаза белок не разрезает, но эта метка служит знаком для протеасомы, которая находит помеченный белок и расщепляет его.

Используя помалидомид, молекулу которая связывается с CRBN, авторы искали все белки, с которыми этот комплекс может взаимодействовать.

Для этого они разработали два подхода: высокопроизводительный экспериментальный метод GluePCA (комплементация фрагментов фермента в дрожжах) и вычислительный метод MaSIF-mimicry для поиска сходных поверхностей на белках.

В результате они обнаружили более 200 цинк-пальцевых доменов и 43 новых белка, которые связываются с CRBN в присутствии помалидомида, причём многие из них — через неканонические мотивы, включая белки без классической G-петли.

Для одного из новых белков, RNF39, они подобрали новый молекулярный клей, который вызывает его деградацию, показав, что найденные скрытые взаимодействия действительно можно использовать для разработки терапевтических молекул.

Интересно, что метод позволяет находить мишени среди белков, которые считались "недружелюбными" (как перевести на русский "undruggable"?) для лекарств, включая многие транскрипционные факторы.

​Майкл Левин и соавторы предложили третью теорию старения: клетки теряют общую задачу поддерживать форму ткани

18 августа Лео Пио-Лопес, Навнит Джаванда и Майкл Левин опубликовали препринт-обзор теорий старения. Авторы группируют эти теории по предполагаемой первопричине: накопление повреждений, поздние последствия эволюционных программ и утрата согласованной задачи клеток в ткани. Третья группа описывает их собственную теоретическую модель.

Поврежденческие теории связывают старение с поломками молекул и клеток, которые перестаёт компенсировать ремонт. Эволюционно-программные теории ищут причину в поздних последствиях механизмов роста и развития, закреплённых естественным отбором. Левин и соавторы предлагают рассматривать ещё и то, как клетки поддерживают общее строение ткани.

Под «целью» авторы понимают работу обратной связи: клетки сравнивают текущее состояние ткани с её целевым строением и уменьшают расхождение. Во время развития этот процесс создаёт форму тела. По модели авторов, после завершения развития клетки могут сохранять свои локальные функции, но хуже согласовывать ремонт, рост и замену клеток с формой органа.

Одной клетке достаточно регулировать собственное деление и обмен веществ; форму органа поддерживает согласованная работа многих клеток. Возможным носителем такой координации авторы считают биоэлектрические паттерны — распределение электрических потенциалов в ткани. Обзор также называет химические сигналы и механические свойства ткани. Если клетки хуже удерживают или считывают общую схему сигналов, ткань, по гипотезе авторов, отклоняется от нужной структуры и функции.

Авторы отличают эту гипотезу от версии о несовершенной клеточной памяти. Та описывает накопившуюся ошибочную информацию о поведении клеток; анатомическая цель задаёт состояние, с которым клетки сверяют всю ткань. Среди возможных следов обзора — распад биоэлектрических паттернов и AGED: в разных тканях по-разному меняется активность генов, возникших на разных этапах эволюции.

В статье 2025 года авторы уже построили эволюционную компьютерную модель, в которой клетки на разных уровнях согласуют форму. В ней старение возникало после достижения взрослой формы без внесённого шума и запрограммированной деградации, а повреждения и сбои связи ускоряли этот процесс. Новый обзор превращает эту линию в исследовательскую программу: измерять сохранность координации ткани вместе с молекулярными изменениями и проверять, можно ли восстановить целевые паттерны.

​Обзор: белок FoxM1 включали у молодых мышей и подавляли у старых — режим зависел от ткани и типа клетки

Обзор группы Киотского университета сопоставил два исследования FoxM1 — белка, который управляет программами деления клеток и ремонта ДНК. В одном его ненадолго включали у мышей с молодого возраста; в другом подавляли у очень старых мышей, удаляя часть сенесцентных клеток. Авторы связывают разницу с возрастом, органом и типом клетки.

17 августа обзор Такуми Микавы и соавторов сопоставил эти результаты. Сенесцентные клетки перестают делиться, но остаются в ткани и выделяют воспалительные сигналы. FoxM1 может поддерживать их выживание, а при кратком включении с молодого возраста — программы восстановления ткани.

В работе 2022 года исследователи с восьминедельного возраста включали у мышей добавленную активную версию FoxM1: три дня работы, четыре дня паузы, всего 80 недель. Авторы сообщали, что у прогероидных и естественно стареющих животных ослабевали возрастные признаки и увеличивалась продолжительность жизни.

В статье 2025 года авторы исследовали связку PGAM1 и Chk1 в сенесцентных клетках. PGAM1 — фермент, работающий с глюкозой, а Chk1 участвует в ответе клетки на повреждения ДНК. Их взаимодействие стабилизировало HIF-2α, регулятор генов, связанных с переработкой глюкозы, и повышало активность FoxM1. Клетка получала материал для синтеза нуклеотидов — строительных блоков ДНК — и поддерживала программу выживания. Nutlin-3b разрывал эту связь: сенесцентные фибробласты и макрофаги запускали запрограммированную гибель, а сенесцентные эндотелиальные клетки на обработку не ответили.

Сходный по строению Nutlin-3a запускал p53 — белок, который при повреждении ДНК может вызвать гибель клетки, — и убивал также молодые клетки. Сравнение двух вариантов вещества связало селективность Nutlin-3b с осью PGAM1–Chk1. У 20-месячных мышей еженедельные инъекции Nutlin-3b в течение трёх месяцев улучшили результат в тесте на удержание на проволоке и уменьшили признаки сенесценции в лёгких, печени и почках. В этих органах у старых мышей авторы также нашли повторный рост экспрессии FoxM1; в сердце, белой жировой ткани и мозге она оставалась сниженной.

Авторы обзора предлагают выбирать направление воздействия на FoxM1 по возрасту, органу и типу сенесцентной клетки: ранние импульсы FoxM1 и позднее подавление оси PGAM1–Chk1 работали в разных биологических условиях.

В Китае погиб ещё один ребенок, участвовавший в испытаниях генотерапевтических препаратов. Это произошло более года назад, но официально об этом было объявлено только сейчас.

Разработчик, компания HuidaGene из Шанхая, исследует различные генотерапевтические технологии. В 2025 году директор HuidaGene Элвин Люк представил на конференции Американского общества генной и клеточной терапии в Новом Орлеане результаты клинического испытания CRISPR-терапии мышечной дистрофии Дюшенна — одного из первых в мире. Впечатляющими результаты не были, скорее было неясно, сработала ли вообще терапия у первых двух пациентов. Но, по словам Люка, собранные данные обнадеживали, и в планах компании было тестирование более высокой дозы препарата.

После этого HuidaGene за 15 месяцев не выпустила ни одного нового пресс-релиза. Летом 2025 года уволился Элвин Люк и технический директор Ти Джей Крэдик.

В феврале появилась информация о том, что исследование «завершено».
После повторных запросов 5 августа HuidaGene опубликовала обновленную информацию: исследование было прекращено после того, как умер мальчик, получивший препарат для редактирования. Ранее Люк признавал в интервью вебсайту STAT News, что имело место «серьёзное неблагоприятное событие», и что он настаивал на раскрытии информации. В мае новый генеральный директор HuidaGene Фансинь Ли заявил, что компания планирует опубликовать полные результаты клинических исследований «очень скоро».

Меня сложно назвать сциентистом, но...

​Модель, обученная на участках контакта антитела с мишенью, точнее предсказывала силу их связи

13 августа в журнале Communications AI & Computing вышла работа о языковой модели, которая читает последовательности обеих цепей антитела. Авторы скрывали при обучении аминокислоты прежде всего в шести CDR-петлях — местах, которыми антитело соприкасается с мишенью, — и проверили прогнозы на вариантах антител к шести антигенам. На наборе из 11 052 вариантов качество прогноза выросло на 26,6% относительно исходной модели.

Антитело распознаёт мишень концами двух белковых цепей. На каждом конце есть три CDR-петли; вместе они образуют поверхность контакта. Остальные части цепей удерживают петли в нужной форме. Замена аминокислоты в петле может изменить прочность связи, хотя остальная последовательность почти не меняется.

Языковая модель белков учится восстанавливать скрытые аминокислоты в последовательности. При обычном обучении пропуски распределяют случайно по всей цепи. Тогда часть заданий приходится на каркасные участки, которые сравнительно похожи друг на друга; CDR-петли разнообразнее и определяют, какую мишень распознаёт антитело. Команда Бостонского университета обучала модель на паре тяжёлой и лёгкой цепей и скрывала 50% аминокислот внутри CDR-петель. Число пропусков при этом соответствовало обычному маскированию 15% всей цепи.

Для обучения взяли 1,6 млн естественно спаренных последовательностей человеческих антител из базы Observed Antibody Space. После обучения модель превращала каждую пару цепей в набор чисел. Линейная регрессия по этому набору оценивала логарифм константы диссоциации KD: чем она ниже, тем прочнее антитело связано с мишенью. Так авторы проверяли, помогает ли представление пары цепей ранжировать уже измеренные варианты антител по силе связи.

На наборе вариантов антитела к флуоресцеину доля разброса измерений, которую объяснял прогноз, выросла с 0,547 до 0,693. На наборе из 71 830 вариантов антител к участку S-белка коронавируса SARS-CoV-2 этот показатель вырос с 0,366 до 0,396, а среднее абсолютное отклонение прогноза от измерений снизилось с 0,865 до 0,841.

Такой выбор обучения следует из устройства антитела. Каркасные части исходная модель восстанавливала с точностью 72–92%, а самую разнообразную CDR-петлю — лишь в 35,69% случаев. Авторы связывают выигрыш с тем, что CDR-маскирование учит модель сочетаниям аминокислот внутри петель и зависимостям между двумя цепями.

Авторы также проверили, поможет ли языковой модели ESM2 обучение на огромном наборе одиночных цепей. Сначала её обучили на 1,2 млрд таких последовательностей, затем — на парах; после второго этапа результаты сошлись с вариантом, который учился на парах с самого начала. На нескольких наборах языковая модель ESM C, у которой в пять раз меньше параметров, соперничала с более крупными специализированными моделями.