Регулирование митохондрий с целью повышения энергетического метаболизма и одновременно снижения окислительного стресса продолжает будоражить умы учёных.

Недавно в журнале Science Advances вышла работа международной группы исследователей, которая предложила новый подход к регулированию работы митохондрий. В своей работе учёные использовали бактериальный фермент LpIA (липоевая кислота протеин-лигаза А) из Escherichia coli. Этот фермент интересен тем, что он одновременно ускоряет энергетический обмен и снижает окислительный стресс за счёт липоилирования — присоединения липоевой кислоты к ферментным комплексам.

Липоилирование критически важно для работы трёх митохондриальных ферментов у эукариот: пируватдегидрогеназы (PDH), α-кетоглутаратдегидрогеназы (OGDH) и дегидрогеназы разветвлённых аминокислот (BCKDH). Эти ферменты регулируют обмен углерода через гликолиз, цикл Кребса и катаболизм аминокислот, т.е. фактически управляют всей энергетической инфраструктурой клетки. При этом у эукариот липоилирование этих ферментов осуществляют три разных фермента (октаноилтрансфераза, липоевая кислота синтаза и липоилтрансфераза). Но что если эти три фермента заменить на LplA?

Исследователи использоввли методы генной инженерии и аденоассоциированный вирус (AAV) в качестве вектора доставки бактериального фермента LpIA в митохондрии эукариотических клеток (в нематоду Caenorhabditis elegans).

Оказалось, что вставка LpIA в митохондрии увеличивает липоилирование, повышает активность PDH и ускоряет метаболизм митохондрий, что было подтверждено метаболическим мечением с использованием U-¹³C-глюкозы (радиохимические методы – наше всё, и очень плохо, что многие ими пренебрегают). При этом фермент эффективно разрушал побочные продукты (перекись водорода), поддерживая низкий уровень активных форм кислорода даже при усиленном метаболизме.

Такая модификация позволила червям быстрее двигаться в раннем возрасте, дольше выдерживать тепловой и окислительный стресс, а также накапливать меньше возрастных пигментов, таких как липофусцин. Эффект LpIA ослабевал в старости, но при этом он продлевал период активной двигательной способности без изменения общей продолжительности жизни.

Этот результат опровергает классическую теорию «скорости жизни», постулирующую обратную зависимость между интенсивностью метаболизма и долголетием из-за накопления окислительных повреждений.

Дополнительный эксперимент был проведён на самцах мышей: с помощью аденоассоциированного вируса LpIA доставляли в митохондрии животных в возрасте 4, 10 и 18 месяцев, а через два месяца оценивали функциональные параметры. У 20-месячных мышей, получавших LpIA, приборы зафиксировали усиление метаболизма. Модифицированные LpIA мыши показали большую физическую силу и улучшенную толерантность к глюкозе, что свидетельствует о сохранении мышечной функции и метаболической гибкости в старшем возрасте.

Результаты выглядят фантастически и, безусловно, требуют независимой проверки и дополнительных долгосрочных исследований, особенно на самках мышей и других моделях. Однако если они подтвердятся, мы получим принципиально новый инструмент для управления метаболизмом, который позволит не просто замедлять старение, а повышать качество жизни в любом возрасте, воздействуя на самый фундаментальный уровень клеточной энергетики.