Одной из причин старения организма является развитие хронического, вялотекущего воспаления, которое получило название инфламэйджинг. Причиной воспаления является накопление всевозможного клеточного мусора и сенесцентных клеток, которые уже не делятся, но продолжают вырабатывать токсичные вещества. Организм реагирует на накопление мусора различными воспалениями. Это состояние является одной из причин возраст-ассоциированных заболеваний: сердечно-сосудистых патологий, диабета второго типа, нейродегенеративных расстройств, фиброзных изменений в тканях и многого другого. В инфламэйджинге задействованы многие белки: провоспалительные цитокины (IL-6, TNF-α), сигнальные белки (NF-κB), компоненты врождённого иммунитета (Toll-подобные рецепторы, NOD-подобные рецепторы) и, как уже было сказано, горы клеточного мусора – повреждённых макромолекул, фрагментов ДНК и ошибочно синтезированных белков.

Современные стратегии борьбы с хроническим воспалением нацелены на поздние этапы этого процесса, например, на блокаду уже синтезированных провоспалительных цитокинов с помощью моноклональных антител, таких как канакинумаб (ингибитор IL-1β) или ингибиторы TNF-α. Однако такая тактика сопряжена с всякими побочными эффектами, включая повышенную восприимчивость к инфекциям и риск системной иммуносупрессии, что ограничивает её долгосрочное применение. Поэтому большой интерес представляет поиск мишеней на более ранних стадиях воспалительного каскада, чтобы предотвратить развитие инфламэйджинга, а не бороться с его последствиями.

Группа американских исследователей (среди которых есть и наш соотечественник – Андрей Коссенков) опубликовала работу в Nature Aging, раскрывающую новый механизм запуска возрастного воспаления. В центре их внимания оказались R-петли — трёхцепочечные структуры, состоящие из гибрида РНК и ДНК, которые в норме образуются в ядре клетки во время транскрипции. В здоровых клетках их образование и удаление строго контролируются, но при старении этот баланс нарушается.

Учёные обнаружили, что в стареющих клетках общий уровень R-петель в ядре снижается, однако в цитоплазме, где их быть не должно, происходит их аномальное накопление. Оказалось, что эти цитоплазматические R-петли имеют ядерное происхождение и обогащены альфа-сателлитными повторами — характерными участками ДНК вблизи центромер. Механизм их перемещения включает два белка: DDX1 (хеликаза, связывающая R-петли) и XPO1 (белок ядерного экспорта). Комплекс DDX1–XPO1 активно «вывозит» R-петли из ядра в цитоплазму, где они попадают в цитоплазматические хроматиновые фрагменты (CCF). Эти фрагменты, появляющиеся в результате нарушения целостности ядерной оболочки, становятся «ловушкой» для R-петель и местом запуска мощного врождённого иммунного ответа через сигнальный путь cGAS–STING.

Путь cGAS–STING — это система распознавания чужеродной или неправильно локализованной ДНК в цитоплазме, которая эволюционно предназначена для борьбы с вирусами. В стареющих клетках эта система ошибочно активируется собственными R-петлями, воспринимая их как сигнал опасности, и запускает продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, IL-1β), формируя SASP — тот самый «воспалительный шум», который отравляет окружающие ткани.

Главный практический вывод исследования — этот патологический процесс можно заблокировать. Учёные применили препарат KPT-330 (селинексор) — ингибитор белка XPO1, который блокирует ядерный экспорт R-петель. В экспериментах на старых мышах лечение KPT-330 приводило к снижению уровня провоспалительных цитокинов в крови и уменьшению фиброза печени, что потенциально может быть использовано в дальнейшем не для лечения уже развившегося воспаления, а для его подавления на ранней стадии.