Вообще подход, при котором лиганд не блокирует белок напрямую, а заставляет клетку разрушать его с помощью собственной системы деградации, представляет большой интерес для разработки новых лекарств.

Относительно недавно в журнале Nature Biotechnology вышла статья группы исследователей из Швейцарии.

Они работали с белком CRBN — субстрат-распознающим доменом E3-убиквитинлигазы CRL4CRBN, ферментом, который находит нужный белок и ставит на него специальную метку — молекулу убиквитина. Сама лигаза белок не разрезает, но эта метка служит знаком для протеасомы, которая находит помеченный белок и расщепляет его.

Используя помалидомид, молекулу которая связывается с CRBN, авторы искали все белки, с которыми этот комплекс может взаимодействовать.

Для этого они разработали два подхода: высокопроизводительный экспериментальный метод GluePCA (комплементация фрагментов фермента в дрожжах) и вычислительный метод MaSIF-mimicry для поиска сходных поверхностей на белках.

В результате они обнаружили более 200 цинк-пальцевых доменов и 43 новых белка, которые связываются с CRBN в присутствии помалидомида, причём многие из них — через неканонические мотивы, включая белки без классической G-петли.

Для одного из новых белков, RNF39, они подобрали новый молекулярный клей, который вызывает его деградацию, показав, что найденные скрытые взаимодействия действительно можно использовать для разработки терапевтических молекул.

Интересно, что метод позволяет находить мишени среди белков, которые считались "недружелюбными" (как перевести на русский "undruggable"?) для лекарств, включая многие транскрипционные факторы.