TGViewer
Channel Public Channel
Заметки лабораторного кота

Заметки лабораторного кота

@catfromlab

Заметки дилетанта широкого профиля.
Open in Telegram
Subscribers
480
Photos
474
Videos
32
Links
757

Showing posts older than #1623 · Back to latest

Older Posts 20 shown
Post #1621 200
Заметки лабораторного кота Как вы знаете, профиль гликозилирования антител определяет их эффекторные функции, а его нарушения коррелируют с появлением различных инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Поэтому так важно знать, какие именно углеводные структуры присутствуют на цепях…
Существующие методы модификации профиля гликозилирования антител включают ферментативное добавление или удаление природных сахаров. А что если использовать принципиально другой подход — точечное введение новых атомов или функциональных групп в структуру гликана для усиления эффекторных функций?

Терминальное галактозилирование Fc-гликанов улучшает связывание с рецептором FcγRIIIA и белком комплемента C1q, однако природные механизмы не позволяют достичь максимально возможного эффекта. Группа американских исследователей предложила новую стратегию: они синтезировали фторированные октасахаридные оксазолины, где атом фтора был точечно введён в состав терминальной галактозы.

Этот синтез потребовал решения нетривиальной проблемы: фторированные сахара крайне инертны в реакциях гликозилирования. Химики применили хитрую 4+2+2 стратегию сборки, использовали специальные защитные группы и ацетонитрил в качестве сорастворителя, чтобы достичь β-стереоселективности 10:1 на ключевых этапах.

С помощью иммобилизованной эндогликозидазы исследователи убирали с поверхности антител срезали все природные гликаны, оставляя лишь остатки N-ацетилглюкозамина. Затем они вводили фермент гликосинтазу, которая пришивала к антителам синтезированные фторированные гликаны

Оказалось, что фторирование терминальной галактозы увеличивает аффинность к рецептору FcγRIIIA в 4-6 раз по сравнению с природными галактозилированными аналогами. В клеточных тестах ADCC фторированный вариант показал максимальное усиление активности.

Более того, фторированные антитела продемонстрировали в 2-3 раза более сильное связывание с белком комплемента C1q.

Авторы предполагают, что фтор усиливает внутримолекулярные взаимодействия терминальной галактозы с аминокислотными остатками CH2-домена (такими как Phe243), дополнительно «фиксируя» Fc-фрагмент в конформации, оптимальной для связывания с рецепторами.

Предложенный подход потенциально может создать новое направление в разработке терапевтических антител. А может и не создать. Это зависит от того, смогут ли авторы предложить механизм получения фторированных антител без применения многостадийного химического синтеза, например, использование генетически модифицированных CHO или чего-то подобного.

PS: скорее всего не смогут.
PNAS Selective fluorination of Fc glycans enhances antibody-mediated effector functions | PNAS Antibody effector functions such as antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) and various complement-dependent activities are critically infl...
Post #1620 178
Заметки лабораторного кота Гликозилирование является одной из наиболее важных посттрансляционных модификаций белков, поскольку влияет на их пространственную ориентацию, фармакокинетику и функциональность. Например, N-связанные гликаны в Fc-домене моноклональных антител влияют на связывание…
Как вы знаете, профиль гликозилирования антител определяет их эффекторные функции, а его нарушения коррелируют с появлением различных инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Поэтому так важно знать, какие именно углеводные структуры присутствуют на цепях Fc-фрагмента антитела. Однако существующие методы анализа профиля гликозилирования, основанные на отщеплении гликанов, не дают информацию о распределении гликанов между двумя тяжёлыми цепями внутри одного белка.

Группа американских исследователей из США разработала элегантный подход для решения этой проблемы, который они назвали WIgGWAM. Учёные доработали стандартную протоколу масс-спектрометрии, анализируя не отщеплённые гликаны, а интактный Fc-димер после удаления Fab-фрагментов. Это позволило увидеть не просто набор углеводов, а их точное попарное распределение: какой гликан находится на первой цепи, а какой — на второй.

Применение метода к образцам здоровых людей, пациентов с COVID-19 и лихорадкой денге привело к неожиданному открытию. Оказалось, что асимметричное гликозилирование (разные гликаны на двух цепях) является не редким исключением, а нормой, характерно для примерно 60% всех антител в крови каждого человека.

Более того, пересмотру подверглась устоявшаяся связь между потерей фукозы и тяжестью денге. Классический метод «усреднения» показывал корреляцию с полным отсутствием фукозы на обеих цепях. Метод WIgGWAM доказал, что таких полностью афукозилированных антител в крови практически нет, а за тяжелое течение болезни отвечает монофукозилирование — наличие фукозы только на одной из двух цепей димера.

Это открытие было подтверждено экспериментально (к вопросу о важности эксперимента в науке!). Инженерные монофукозилированные антитела не отличались от полностью афукозилированных по сродству к рецептору FcγRIIIa и способности вызывать антителозависимое усиление инфекции у мышей. Механизм объясняется асимметрией самого рецептора: для высокоаффинного связывания достаточно, чтобы «правильная» (безфукозная) цепь заняла ключевую позицию в комплексе.

Предложенный подход в принципе может быть использован для анализа других модификаций антител (например, галактозилирования или сиалирования) и их роли в аутоиммунных заболеваниях и онкотерапии.
Nature Asymmetrically glycosylated IgG1 antibodies are universal and drive human disease Nature Communications - Authors show that all individuals have asymmetrically glycosylated IgGs—the glycans on each of the Fc protomers are not identical. Asymmetrically monofucosylated IgGs...
  • 🔥 4
Post #1618 230
Заметки лабораторного кота Они говорят: «Сверхразум (Artificial Superintelligence) справился бы с раком за пару лет, решил бы проблему долголетия и победил бы саму смерть». Это распространённое заявление со стороны лоббистов ИИ, акселерационистов и наивных технофетишистов. Но это заявление…
Стивен Зальцберг, профессор биоинформатики Университета Джонса Хопкинса) написал текст, который можно было бы назвать манифестом научного скептицизма в эпоху ИИ. В этом манифесте он указывает на фундаментальные проблемы использования ИИ в биологии.

Во-первых, по его мнению, сама идея предсказания поведения генов исключительно по последовательности ДНК биологически неправдоподобна, так как игнорирует решающую роль эпигенетического контекста.

Идея о том, что по одной лишь последовательности ДНК можно предсказать поведение генов, биологически неправдоподобна. Клетки сердца, нейроны и клетки кожи содержат одинаковую ДНК, но ведут себя кардинально различно. Очевидно, что одной ДНК недостаточно.


Во-вторых, эти модели, как правило, делают нефальсифицируемые утверждения, ведь проверить их предсказания для миллиардов возможных мутаций физически невозможно. Зальцберг сравнивает это с акупунктурой: «Она работает, прерывая поток жизненной силы по меридианам». Меридианы выдуманы, но утверждение нефальсифицируемо — вы не можете доказать, что жизненной силы нет. Так же и с мультимиллиардными моделями: вы не можете быстро и дёшево опровергнуть их предсказание для конкретной мутации.

В-третьих, сам подход таких исследователей противоречит научному методу: они начинают не с биологической проблемы, а с поиска задач для своего инструмента.

У вас есть молоток, и всё вокруг кажется гвоздями.


Зальцберг также указывает на методологическую ошибку, когда сложность модели выдается за глубину понимания биологии, а её создатели часто не обладают достаточной экспертизой в молекулярной биологии и генетике. В своей критике Зальцберг сравнивает веру во всемогущество ИИ с верой в гомеопатию и акупунктуру, подчёркивая структурное сходство: все эти явления опираются на нефальсифицируемые утверждения и веру в инструмент, а не на строгие, воспроизводимые доказательства. Однако мы понимаем, что это сравнение является явным преувеличением, поскольку модели ИИ, в отличие от гомеопатии, могут быть проверены экспериментально, и некоторые из них действительно проходят такую проверку.

Примером такой науки служит работа с моделью RBD-AIM. В отличие от спекулятивных «фундаментальных моделей», RBD-AIM решает конкретную задачу — предсказание класса эпитопа для строго определённого вирусного белка. Её предсказания проверяются независимо с помощью поверхностного плазмонного резонанса, тестов на нейтрализацию и, что самое главное, рентгеноструктурного анализа. Более того, авторы RBD-AIM честно описывают границы своего метода и предоставляют его сообществу в виде свободно доступного веб-сервиса.

Таким образом, ключевое различие проходит не между «ИИ» и «не-ИИ», а между плохой и хорошей научной практикой. Подлинная опасность, на которую указывает Зальцберг, заключается в том, что некритичное принятие грандиозных, но неверифицируемых заявлений может подорвать саму способность науки к самоисправлению, превратив её из эволюционирующей системы в монополизированный конвейер по производству предсказаний. В этом смысле его сравнение — не обвинение, а суровое предупреждение: когда исчезает возможность проведения решающего эксперимента, вера в технологию действительно начинает напоминать веру в псевдонауку.
Substack AI badly needs a dose of skepticism Some scientists are too eager to believe their own claims
  • 👍 2
  • 🔥 2
Post #1616 224
Заметки лабораторного кота Кроме удлинения теломер нужно ещё внести кучу изменений в организм, чтобы защитить его от старения: 1. Повысить эффективность защиты от мутагенеза; 2. Снизить уровень воспаления; 3. Снизить уровень окислительного стресса; 4. Снизить степень перекисного окисления…
Долгое время в науке о продлении жизни доминировала «Митохондриальная теория старения». Суть ее проста: митохондрии — это энергетические станции клеток. Со временем в их собственной ДНК (мтДНК) накапливаются ошибки, энергии становится меньше, свободных радикалов больше, и организм дряхлеет.

Новый обзор научных данных заставляет пересмотреть этот взгляд. Всё оказалось сложнее: поломка «станций» — это часто не причина старости, а лишь один из симптомов.

ДНК митохондрий действительно очень уязвима. Она мутирует в 10–100 раз чаще, чем основная ДНК в ядре клетки. У нее слабая система «ремонта», и она находится в эпицентре выработки энергии, где всегда много агрессивных окислителей. Казалось очевидным: эти повреждения копятся и убивают нас.

Но теория расходится с фактами.

Главный аргумент против старой теории — количество мутаций. Исследования показывают, что в стареющих тканях объем поврежденной мтДНК составляет всего около 3%.
Однако, чтобы реально нарушить работу клетки и вызвать болезнь, уровень «плохих» митохондрий должен достичь критического порога в 70–90%. Организм обладает огромным запасом прочности: 3% поломок для него — капля в море, которую он легко компенсирует.

Ученые изучили уникальные клетки, полностью лишенные митохондриальной ДНК (так называемые ρ0-клетки). По логике старой теории, они должны стремительно стареть и умирать.

В реальности же такие клетки иногда живут дольше обычных и демонстрируют меньше признаков увядания. Это доказывает, что само по себе наличие поврежденной мтДНК (или даже ее отсутствие) не является прямым приговором.

Раньше считалось, что главный враг ДНК — окислительный стресс (свободные радикалы), работающий как «ржавчина».
Но современные методы секвенирования (глубокого прочтения генома) показали иное. Большинство возрастных мутаций — это не следы окисления, а ошибки копирования (репликации). Ферменты, копирующие ДНК, просто совершают опечатки.

Это объясняет, почему популярная стратегия приема мощных антиоксидантов часто не дает эффекта в замедлении старения. Если главная причина мутаций — это ошибки копирования, а не окисление, то борьба со свободными радикалами здесь бессильна.

Причина или следствие?
Сейчас наука склоняется к тому, что накопление мутаций — это вторичный процесс. Сначала клетка «устает» и замедляет метаболизм по другим причинам, и только потом, как следствие, в ней начинают копиться ошибки, которые она уже не успевает чинить.

Старение нельзя свести к одной поломке. Это сложный сетевой процесс, и попытка починить только митохондрии не вернет молодость, хотя их здоровье, безусловно, важно.
Aging and disease Revisiting the Role of Mitochondrial DNA Mutations in Aging: Bridging Theoretical Expectations with Empirical Observations <p>Since the association between mitochondria and aging was first identified, significant efforts have been devoted to elucidating the role of mitochondrial DNA mutations in the aging process. Due to their age-dependent accumulation, intrinsically high mutation…
  • 💯 8
  • 👍 5
Post #1615 199
Заметки лабораторного кота Они говорят: «Сверхразум (Artificial Superintelligence) справился бы с раком за пару лет, решил бы проблему долголетия и победил бы саму смерть». Это распространённое заявление со стороны лоббистов ИИ, акселерационистов и наивных технофетишистов. Но это заявление…
  • 😁 3
Post #1611 235
Заметки лабораторного кота Пересадка митохондрий продолжает будоражить умы учёных. Так, недавно в журнале Nature вышла работа группы учёных из разных стран под руководством француза Ботонда Роски, которая предложила новую стратегию — платформу MitoCatch. В отличие от американского…
Ещё интересное про митохондрии.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Metabolism, показано, что генетический инструмент на основе обычных пекарских дрожжей позволяет клеткам человека продолжать деление даже при серьезных сбоях в работе митохондрий.

Обычно для создания строительных блоков ДНК и РНК человеческим клеткам необходимы здоровые митохондрии и кислород. Однако исследователи выделили из дрожжей ген специального фермента под названием ScURA и внедрили его в клетки человека с митохондриальными дефектами.

Новый фермент имеет ряд уникальных особенностей:
• Он работает не внутри митохондрий, а в жидкой среде клетки.
• Для поддержания процессов он использует альтернативный источник — фумарат, который клетка получает из обычных питательных веществ.
• Фермент позволяет клеткам бесперебойно производить генетический материал даже при полной блокировке клеточного дыхания.

Это открытие имеет особое значение для медицины. Митохондриальные заболевания встречаются примерно у одного из 5000 человек, и часто для них не существует эффективной терапии. В ходе экспериментов клетки пациентов, которые обычно не могут выживать в лабораторных условиях без специальных добавок, начали нормально расти и делиться после получения гена ScURA.

Данный генетический инструмент уже открыт для использования всем научным сообществом. Он поможет исследователям точнее отделить прямые последствия поломки митохондрий от других изменений в клеточном обмене веществ, что ускорит поиск новых методов лечения.
Nature Ectopic expression of cytosolic DHODH uncouples de novo pyrimidine biosynthesis from mitochondrial electron transport Nature Metabolism - Cytosolic ScURA uncouples de novo pyrimidine synthesis from mitochondrial electron transport, and rescues pyrimidine production and cell proliferation under pharmacological or...
  • 🔥 2
  • 🤔 1
Post #1610 183
Заметки лабораторного кота Со второй попытки я тебя побежду, чай грёбанный.
  • 😁 3
  • 🤬 1
Post #1609 239
Заметки лабораторного кота Журнал Science посвятил редакторскую статью с говорящим названием "Прогрессия без прогресса" теме внедрения искусственного интеллекта в научные исследования. Редакторы отмечают, что технологии ИИ развиваются стремительно и автоматизированные конвейеры «сквозной…
Можно вспомнить ещё и Томаса Куна, который в довольно жёсткой форме отмечал, что для развития науки требуется смена научных парадигм, которая происходит только в результате... физической смерти носителей прежней парадигмы.

Парадигма в науке – это не просто набор утверждений, которые можно принять или отвергнуть по желанию. Это способ видеть мир, который определяет, какие вопросы вообще имеют смысл, какие данные считаются релевантными, какие методы легитимны.

Смена парадигм происходит не через логическое переубеждение оппонентов, а через физическое выбывание носителей старой парадигмы и приход нового поколения, для которого новая парадигма является естественной: «Обычно переход к новой парадигме происходит не через убеждение оппонентов, а через то, что они постепенно умирают, а новое поколение вырастает уже с новой парадигмой».

Этот механизм, как бы цинично он ни звучал, работает.

Если ИИ становится основным производителем знаний, то носителем научной парадигмы становятся не люди, а нейросети. А нейросети не умирают. Они не выходят на пенсию. Они просто обновляют данные, оставаясь в рамках той же парадигмы.

Механизм куновского обновления останавливается. Наука продолжает производить результаты, но перестаёт порождать концептуальные разрывы. Она становится «прогрессией без прогресса».
  • 👍 3
  • 🔥 1
  • 🤔 1
Post #1607 209
Заметки лабораторного кота Хотя способности нейросетей сильно преувеличивают, есть работы, где с помощью ИИ действительно удалось создать принципиально новые белки. Так, группа учёных из Стэнфорда и Лозанны разработала алгоритм dEVA, с помощью которого им удалось спроектировать с нуля…
Журнал Science посвятил редакторскую статью с говорящим названием "Прогрессия без прогресса" теме внедрения искусственного интеллекта в научные исследования. Редакторы отмечают, что технологии ИИ развиваются стремительно и автоматизированные конвейеры «сквозной науки» (когда ИИ предлагает набор гипотез и затем сам же их проверяет на практике) становятся всё более реалистичной перспективой.

Однако авторы статьи выражают глубокую обеспокоенность, высказывая опасение, что оптимизация научного процесса может разрушить его эволюционную природу. Наука, как они отмечают, движется вперёд благодаря «неэффективности»: избыточным усилиям, множеству независимых попыток, неудачным экспериментам и расходящимся путям (а также ложным гипотезам и даже мошенничеству). Все перечисленные элементы являются не проблемами, которые нужно устранять, а источниками новых открытий.

Внедрение ИИ отсекает все эти источники научных открытий, кроме того, ограниченное число доминирующих платформ, обученных на пересекающихся данных, будет формировать большую часть научного продукта, монополизируя научные исследования.

Особое беспокойство вызывает то, что современный ИИ силён в комбинаторном исследовании — перегруппировке существующих знаний, но не в концептуальных разрывах. Многие значимые прорывы в науке нарушают прежние допущения и не выводятся из данных, на которых обучались модели. Поэтому массовая автоматизация рискует не только сузить спектр открытий, но и изменить саму способность науки порождать неожиданное.

Редакторы цитируют Карла Поппера, который писал, что научные исследования можно рассматривать как часы, т.е. механизм, который состоит из взаимосвязанных шестерёнок, но наука как явление — это облако, чьё поведение возникает из сложных, нелинейных взаимодействий. Оптимизация исследований не гарантирует целостности целого — напротив, она может её подорвать.

А я бы тут вспомнил русского философа Николая Данилевского, писавшего, что задача исторического развития состоит не в том, чтобы линейно двигаться по одной прямой, а в том, чтобы исходить всё поле, перебрав все возможные варианты, и к науке это тоже относится.
Science Progression without progress Progress in the use of artificial intelligence (AI) to advance scientific discovery has made it increasingly realistic to envision automated “end-to-end science” (ETES) systems: integrated pipelines that could generate hypotheses, run experiments (in ...
  • 👍 3
  • 🔥 3
  • 🤣 1
Post #1606 158
Заметки лабораторного кота За что мы все любим биоорганическую химию, биохимию и молекулярную биологию, так это за то, что на следующей же за рассуждениями о природе ароматической связи и π-π-взаимодействиях странице идёт: "Для извлечения указанных соединений возьмите мелко измельчённый…
Со второй попытки я тебя побежду, чай грёбанный.
  • 🤣 6
Post #1605 181
Заметки лабораторного кота А компания Eli Lilly уже объявила об успешных результатах промежуточного анализа фазы 1b клинического испытания Heart-2 . Свои результаты компания опубликовала в журнале Circulation. Однократное применение экспериментальной генной терапии VERVE-102 привело…
У Verve частица прикольная: разработчики взяли липидные наночастицы, внутри которых лежат мРНК и направляющая РНК, а снаружи химически пришили молекулы N-ацетилгалактозамина, сахара, который с высоким аффинитетом связывается с рецептором ASGPR на клетках печени. В итоге частица прилипает именно к тканям печени, а не к другим тканям. К вопросу о том, как важны исследования гликанов.
Telegram Заметки лабораторного кота А ещё гликозилирование — это и диагностическая мишень. Профиль IgG-гликанов может служить показателем хронического воспаления, коррелирующим с возрастом, болезнями и смертностью. И профиль гликозилирования может использоваться как критерий биологического…
  • 🔥 4
Post #1604 189
Заметки лабораторного кота Компания Scribe Therapeutics получила разрешение начать первую фазу испытаний на людях терапии STX-1150. Это разовая CRISPR-процедура, которая действует на печень и снижает уровень "плохого" холестерина LDL-C за счёт подавления гена PCSK9. Именно этот ген…
А компания Eli Lilly уже объявила об успешных результатах промежуточного анализа фазы 1b клинического испытания Heart-2 . Свои результаты компания опубликовала в журнале Circulation.

Однократное применение экспериментальной генной терапии VERVE-102 привело к дозозависимому снижению уровня "плохого" холестерина (ЛПНП) на величину до 62%. Этот эффект сохранялся у пациентов на протяжении 18 месяцев после процедуры.

Препарат работает на основе технологии базового редактирования, которая является более точной и безопасной версией системы CRISPR. С помощью однократной внутривенной инфузии терапия вносит всего одно изменение в буквенный код ДНК клеток печени. Это изменение навсегда отключает работу гена PCSK9, который отвечает за выработку белка, повышающего уровень холестерина в крови. В отличие от существующих инъекционных ингибиторов, которые пациенты вынуждены применять каждые несколько недель на протяжении всей жизни, VERVE-102 разрабатывается как лечение на один раз.

Американское регуляторное ведомство (FDA) уже присвоило препарату статус ускоренного рассмотрения, а старт второй фазы клинических испытаний с расширенной выборкой пациентов запланирован на конец 2026 года.
Circulation Abstract 4139206: Design of Heart-2: a phase 1b clinical trial of VERVE-102, an in vivo base editing medicine delivered by a GalNAc… Introduction: Maintaining LDL-C at goal levels is critical in populations at high risk for cardiovascular events, including people with heterozygous familial hypercholesterolemia (HeFH) and/or premature coronary artery disease (CAD). Despite multiple approved…
  • 🔥 4
Post #1603 181

Forwarded from Заметки лабораторного кота

Жизнь тратит энергию не только на действия — синтез белков, репликацию ДНК или движение, — но и на предотвращение нежелательных событий.

Живая клетка является сложной термодинамической системой, в которой одновременно протекают сотни процессов с участием множества ферментов, способных вступать в огромное количество побочных реакций. Однако жизнь не просто реализует лишь ничтожную долю из этих химически возможных сценариев — она активно и дорого подавляет все остальные.

Исследование, опубликованное в Journal of Statistical Mechanics группой исследователей из Института промышленных наук Токийского университета и Венского университета, предлагает новую концепцию, позволяющую оценить скрытую цену этого выбора. Учёные рассчитали минимальные энергетические затраты, которые клетки несут, чтобы поддерживать одни метаболические пути и подавлять все остальные.

Авторы предположили, что общая термодинамическая цена любого биологического процесса складывается из двух частей. Первая — классическая "стоимость обслуживания", или энергия для поддержания самого потока реакций. Вторая, новаторская составляющая — "стоимость ограничения", т.е. плата за подавление всех альтернативных, побочных путей. Эта стоимость количественно отражает статистическую невероятность следования единственному точному маршруту в море химического шума. Через строгую аналогию с электрическими цепями, где поток вещества — это ток, а каждая реакция обладает сопротивлением, учёные показали парадокс: специализация пути, подобная отключению параллельных ветвей, повышает общее сопротивление системы, делая её вблизи равновесия энергетически невыгодной.

Эволюция преодолевает этот парадокс с помощью ферментов, которые действуют как молекулярные "вышибалы": они радикально снижают "сопротивление" нужного пути, компенсируя затраты на блокировку остальных. Вдали от равновесия, в системах с обратными связями, изолированный путь иногда может стать выгоднее, что проливает свет на возникновение первых самоорганизующихся циклов в добиологической эволюции.

Философский вывод тут на самом деле очень инженерный: метаболизм — это система управления с подавлением шумов. А любое подавление шумов стоит энергии. Это напрямую перекликается с информационной теорией, принципом Ландауэра и идеей, что "выбор" — это физический акт, требующий затрат. Таким образом, жизнь тратит энергию не только на действие, но и, в первую очередь, на предотвращение хаоса, а фундаментальная "цена жизни" — это непрерывная оплата энтропией за право существовать в узкой области высокой сложности и селективности.

Кстати, это даёт новый инструмент для синтетической биологии и биоинженерии. При проектировании искусственных метаболических путей (например, для производства лекарств внутри бактерий) инженеры теперь могут рассчитать термодинамический предел эффективности. Формулы показывают, что невозможно бесконечно повышать точность синтеза без роста энергетических затрат на подавление побочных реакций.

Принято считать, что энергия тратится на создание и поддержание биологической упорядоченности. Однако исследование демонстрирует, что бо́льшая часть этих энергетических затрат уходит на непрерывное "отклонение" системы от её естественного, хаотичного пути.
iopscience.iop.org Thermodynamic ranking of pathways in reaction networks Thermodynamic ranking of pathways in reaction networks, Gagrani, Praful, Lauber, Nino, Smith, Eric, Flamm, Christoph
  • ❤ 2
  • 👍 2
Post #1602 207
Заметки лабораторного кота История, философия и социология, как нам говорят, являются производным от психологии. Психология, говорят, производное от биологии. Биология – от химии. Химия – от физики. Физика – от математика. Математика – от... логики, психологии и философии? А сама природа…
В философии науки существует фундаментальная дилемма, определяющая подход к пониманию сложности нашего мира. С одной стороны, стоит редукционизм — стратегия, стремящаяся объяснить целое, разбирая его на части и анализируя их на самом фундаментальном уровне. Для последовательного редукциониста, такого как, например, американский биофизик русского происхождения Максим Давидович Франк-Каменецкий, иерархия наук — это условность. По его словам, химия сводится к физике, биология — к химии, а социальные и ментальные феномены — к биологическим процессам. Ну, вы поняли, жизнь — это форма существования белковых тел, как писал бородатый научпопер из XIX века и всё такое. Эта точка зрения мощна своей чёткостью и стремлением к универсальной фундаментальной теории.

Напротив, эмерджентизм утверждает, что при определённом уровне организации взаимодействующих частей возникают качественно новые свойства, которые невозможно предсказать или вывести из изолированного анализа этих частей. Целое оказывается больше простой суммы. Эмерджентность подчёркивает важность целостных, системных свойств — будь то сознание, возникающее из нейронных сетей, или поведение стаи, не сводимое к правилам для одной птицы.

Дискуссия между этими подходами остаётся одной из центральных в философии науки, и каждый из них имеет свои сильные и слабые стороны. Однако в последнее время эмерджентизм, часто критикуемый за некоторую расплывчатость, получает новые, строгие формулировки. Яркий пример — работа исследователя Аббаса Ризи, который работает в Дании на стыке компьютерных наук, физики сложных систем и науки о данных. В своей статье «Что такое эмерджентность в конце концов?» он предпринимает попытку дать математическое и операциональное обоснование эмерджентности.

Ризи показывает, что возникновение нового — это не какое-то магическое преобразование, которое происходит просто потому, что «вещей стало много». Это измеримый процесс, который можно описать через концепцию «огрубления» (coarse-graining). Подобно тому как карта опускает детали, но сохраняет полезную для навигации структуру, эффективное макроскопическое описание системы (например, температура газа) возникает в результате отбрасывания ненужных микроскопических деталей (траекторий каждой молекулы) при сохранении предсказательной силы. Основной вывод Ризи в том, что эмерджентность — это не про «тайну», а про прагматичный выбор уровня описания, на котором система проявляет свои устойчивые, автономные закономерности.

Эмерджентность возникает в особых точках — например, когда вода закипает или магнит теряет свои свойства при нагреве. В таких точках процесс укрупнения (когда мы перестаём смотреть на отдельные молекулы и смотрим на всё вещество целиком) приводит систему в состояние, где мелкие детали перестают иметь значение — уже неважно, из чего именно состоит вещество и как именно его части взаимодействуют. В результате поведение целого начинает подчиняться простым и строгим математическим законам (степенным), а ключевые числа в этих законах оказываются одинаковыми для совершенно разных систем — например, для кипящей воды и для нагретого магнита. Эти числа можно заранее вычислить на бумаге, а потом измерить в реальном эксперименте. Когда вычисленное совпадает с измеренным — это и есть строгое доказательство того, что у целого появляются свойства, которых нет у его частей.
  • 🤓 3
  • ❤ 1
  • 👍 1
Post #1599 232
Заметки лабораторного кота История с транспозонным происхождением RAG1/RAG2 возвращает нас к старому вопросу о месте теории эволюции в современной биологии. Сама эта история – пример того, почему эволюционная биология не умозрительная натурфилософия (как иногда пишут некоторые философы…
За что мы все любим биоорганическую химию, биохимию и молекулярную биологию, так это за то, что на следующей же за рассуждениями о природе ароматической связи и π-π-взаимодействиях странице идёт:

"Для извлечения указанных соединений возьмите мелко измельчённый корень поевень-травы и варите его на водяной бане не менее часа...".
  • 🔥 7
  • 🙈 1
Post #1597 227
Заметки лабораторного кота Любопытно, что в России в области молекулярной биологии/биохимии/фармакологии работает большое количество людей с химическим образованием. На Западе это редкость, там в этой области работают одни биологии. Всё таки я убеждён, что заход в молекулярную биологию/биохимию…
История, философия и социология, как нам говорят, являются производным от психологии. Психология, говорят, производное от биологии. Биология – от химии. Химия – от физики. Физика – от математика. Математика – от... логики, психологии и философии? А сама природа науки объясняется через историю и социологию? Круг замкнулся. Наука не пирамида. Наука – это Уроборос. Живите теперь с этим.
  • 🔥 4
  • 🤣 2
Post #1595 218
Заметки лабораторного кота Илья Ясный пишет о появлении "вложенной эволюционирующей системы" внутри организма. Механизм адаптивного иммунитета — это дарвиновский отбор на клеточном уровне, работающий в интересах целого организма. Но ключевой вопрос: откуда взялась эта система? И тут…
История с транспозонным происхождением RAG1/RAG2 возвращает нас к старому вопросу о месте теории эволюции в современной биологии. Сама эта история – пример того, почему эволюционная биология не умозрительная натурфилософия (как иногда пишут некоторые философы или теологи), а работающая теория. Наличие мобильных генетических элементов в геноме было известно давно, и долгое время их считали в лучшем случае "генетическим мусором", а в худшем — эгоистичными паразитами, угрожающими целостности генома. Сравнительная геномика и молекулярная биология позволили не только выдвинуть гипотезу о том, что именно транспозоны дали начало рекомбиназному механизму адаптивного иммунитета, но и проверить её через филогенетический анализ, через поиск гомологичных последовательностей у бесчелюстных, через реконструкцию событий дупликации генома. Это не "вера в эволюцию", а конкретное, проверяемое знание о том, как одни молекулярные машины перепрофилируются в другие.

Для биолога теория эволюции — это не "мнение" или "одна из картин мира", а постоянно использующийся рабочий инструмент, который предсказывает результаты экспериментов, лежит в основе современной медицины (борьба с антибиотикорезистентностью, разработка вакцин), применяется в сельском хозяйстве (селекция, борьба с вредителями) и согласуется с данными палеонтологии, генетики, молекулярной биологии, биогеографии, а также с прямыми наблюдениями эволюции в реальном времени — будь то изменение размеров клюва у вьюрков Дарвина, адаптация ящериц на изолированных островах или лабораторная эволюция бактерий.

То есть это не болтающийся в вакууме сферический конь, а винтик в худо-бедно работающей картине мира, которая подтверждается экспериментальными данными. Когда философ или историк, не имеющий базового биологического образования, начинает объяснять биологу, "как на самом деле работает эволюция" и почему она несостоятельна, биолог испытывает те же чувства, что историк, слушающий лекцию о том, что все сведения о Чингисхане подделаны по заказу Ватикана, чтобы скрыть информацию про Русь-Тартарию, ядерную войну XIX века и откопанный Санкт-Петербург.

Особенно часто в таких критиках встречается фундаментальная ошибка — смешение теории эволюции (которая объясняет, как меняются уже существующие организмы под действием отбора, дрейфа и других механизмов) и теории абиогенеза (которая пытается объяснить, как живые организмы могли возникнуть из неживой материи до появления первых самореплицирующихся систем). Любой эволюционный биолог скажет: естественный отбор начинает действовать, когда есть самовоспроизводящиеся молекулы, обладающие наследственностью и изменчивостью. Если их нет — нет и отбора. Критиковать эволюцию за то, что она не объясняет происхождение жизни, — это логическая ошибка.

То же самое относится и к проблеме разума. Синтетическая теория эволюции никогда не ставила перед собой задачу объяснить происхождение когнитивных способностей "из ничего". Она объясняет, почему полезные признаки — включая определённый объём и тип интеллекта — закрепляются в популяции, если они дают репродуктивное преимущество. Здесь налицо смешение трёх разных областей: абиогенеза, синтетической теории эволюции, нейробиологии и эволюционной психологии. Методически это неверно: нельзя опровергать теорию A, ссылаясь на то, что теория B чего-то не объясняет.

При этом нельзя утверждать, что наука точно знает, как всё возникло. Проблема очень низкой вероятности случайного возникновения жизни и проблема избыточности когнитивных способностей — это реальные вопросы, на которые пока нет ответа. Но было бы неверно писать, что они "игнорируются" научным сообществом.
Telegram Заметки лабораторного кота 👆Здесь уместно вспомнить расчёты одного из ведущих эволюционных биологов нашего времени (и вообще самого цитируемого современного биолога), Евгения Кунина. В своей книге «Логика случая» он пишет, что вероятность случайного формирования минимального набора…
  • 🔥 6
  • 👍 3
  • 👎 1
Post #1594 169
LanceBio Ventures Эволюция иммунной системы Повтор моего поста из фейсбука трехлетней давности, но актуальности он, наверное, не потерял — я прочитал и мне показалось очень интересно. Случайно наткнулся на интереснейшую статью 2017 года об иммунной системе позвоночных. Она…
Илья Ясный пишет о появлении "вложенной эволюционирующей системы" внутри организма. Механизм адаптивного иммунитета — это дарвиновский отбор на клеточном уровне, работающий в интересах целого организма. Но ключевой вопрос: откуда взялась эта система? И тут вы приводите ответ: её сердце — ферменты RAG1 и RAG2 — имеют транспозонное (вирусоподобное) происхождение.

Иными словами, "генетический паразит" — эгоистичный мобильный элемент, который изначально был вреден и угрожал целостности генома — был "одомашнен" и стал основой для самой изощренной системы защиты организма . Это не просто "эволюция", это перепрофилирование врага в защитника.

From a conceptual point of view, the origin of Darwinian immunity can be regarded as the most radical transition in the history of life, in which evolution by natural selection has literally re-invented itself. 


История RAG показывает потенциал самого генома: он способен брать "чужие" информационные модули (транспозоны) и выстраивать из них невероятно сложные, адаптивные конструкции . Это говорит о том, что информация может самоусложняться через механизмы, заложенные в её материальном носителе. Вопрос о том, кто заложил эти механизмы, остаётся открытым.
  • 👍 6
Post #1593 144

Forwarded from LanceBio Ventures

Эволюция иммунной системы

Повтор моего поста из фейсбука трехлетней давности, но актуальности он, наверное, не потерял — я прочитал и мне показалось очень интересно.

Случайно наткнулся на интереснейшую статью 2017 года об иммунной системе позвоночных. Она посвящена тому, как внутри эволюционирующей системы возникла еще одна, вложенная эволюционирующая система.

Причем, как сказано в статье, если обычно в ходе эволюции дарвиновский отбор переходит на следующий уровень организации, то на предыдущем он ослабляется или совсем исчезает. А тут у позвоночных появилась система с отбором дарвиновского типа на клеточном уровне. Судя по всему, это уникальное событие, сравнимое с появлением многоклеточности или языка, потому что появилась новая информационная система с неограниченными возможностями хранения информации об антигенах.

Интересно, как естественный отбор привел к появлению внутри некоторых организмов вложенной системы естественного отбора, которая способствует выживанию этих организмов – похоже, это единственный такой случай.

Далее авторы рассматривают вопрос, почему такая система развилась только у позвоночных, и как это произошло. Они формулируют гипотезу о том, что ключевым событием стало возникновение системы периферической толерантности, которая обеспечивается регуляторными Т-клетками. На это указывает то, что именно она появляется примерно одновременно с событием полногеномной дупликации (так называемый большой взрыв в районе начала Кембрия), сопровождавшим появление позвоночных, а остальные компоненты системы адаптивного иммунитета появляются раньше. Второй важный компонент – клональная амплификация, которая тоже есть только у позвоночных. Важную роль сыграл и всё усложнявшийся микробиом, который требовал более тонкой настройки баланса между толерантностью и активностью против чужих антигенов.

Еще одна интересная гипотеза – что именно адаптивный иммунитет с отбором дарвиновского типа обеспечил позвоночным эволюционный успех. В частности, не обнаружено позвоночных без него. Тут авторы проводят интересное сравнение с эукариотами, от которых не осталось следов организмов, скажем, без митохондрий.
  • 👍 4
Post #1592 163
Биоэтика и биотех Мелатонин может быть вреден Американская кардиологическая ассоциация провела анализ медицинских карт за 5 лет более чем 130 000 взрослых пациентов с бессонницей, которые принимали мелатонин в течение как минимум года ❗️У тех кто принимал мелатонин хотя бы…
В журнале Aging and Disease вышла обзорная статья о роли мелатонина в защите мозга и регуляции биоритмов. Мелатонин — это гормон, который вырабатывается эпифизом, небольшой железой в головном мозге. Он известен большинству как «гормон сна», потому что именно он дает организму сигнал, что пора отдыхать, и помогает выдерживать цикл сон-бодрствование. Но современные исследования показывают, что его функции гораздо шире.

С возрастом выработка мелатонина снижается, и это снижение тесно связано с развитием нейродегенеративных заболеваний — болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона и других. Нарушение циркадных ритмов при дефиците мелатонина ведет к десинхронизации многих процессов в мозге, что повышает восприимчивость к повреждениям нервной ткани.

Мелатонин обладает выраженными защитными свойствами для нейронов. Он нейтрализует свободные радикалы — агрессивные молекулы, которые повреждают клетки. Он защищает митохондрии, энергетические станции клетки, от дисфункции и окислительного стресса. Также мелатонин снижает воспаление в мозге, которое является спутником старения и нейродегенерации.

Клинические и доклинические исследования показывают, что прием мелатонина в качестве добавки может улучшать качество сна, когнитивные функции и общее состояние пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Ученые рассматривают мелатонин как многообещающий терапевтический агент, который может замедлять прогрессирование заболеваний и повышать качество жизни пожилых людей.

Вместе с тем оптимальные дозы, длительность приема и долгосрочные эффекты мелатонина при нейродегенеративных заболеваниях требуют дальнейшего изучения. Авторы статьи подчеркивают необходимость крупных клинических испытаний для подтверждения эффективности и стандартизации использования мелатонина в лечении.
Aging and disease Melatonin in Circadian Rhythm and Brain Health: Neuroprotective Effects and Therapeutic Potential <p>Melatonin is an indole-like hormone secreted by the pineal gland. It regulates circadian rhythms and exerts antioxidants, anti-inflammatory, immunomodulatory, tumor-suppressing, and sleep-improving effects. With global population aging, neurodegenerative…
  • 👍 4
Older posts →
Threads Profile ViewerView any public Threads profile without an account.Open ThreadLook →Writing with AI? Make it sound human.Metric37 rewrites AI drafts so they read naturally. Free AI detector, 1,500 words free.Try Metric37 →