Существующие методы модификации профиля гликозилирования антител включают ферментативное добавление или удаление природных сахаров. А что если использовать принципиально другой подход — точечное введение новых атомов или функциональных групп в структуру гликана для усиления эффекторных функций?

Терминальное галактозилирование Fc-гликанов улучшает связывание с рецептором FcγRIIIA и белком комплемента C1q, однако природные механизмы не позволяют достичь максимально возможного эффекта. Группа американских исследователей предложила новую стратегию: они синтезировали фторированные октасахаридные оксазолины, где атом фтора был точечно введён в состав терминальной галактозы.

Этот синтез потребовал решения нетривиальной проблемы: фторированные сахара крайне инертны в реакциях гликозилирования. Химики применили хитрую 4+2+2 стратегию сборки, использовали специальные защитные группы и ацетонитрил в качестве сорастворителя, чтобы достичь β-стереоселективности 10:1 на ключевых этапах.

С помощью иммобилизованной эндогликозидазы исследователи убирали с поверхности антител срезали все природные гликаны, оставляя лишь остатки N-ацетилглюкозамина. Затем они вводили фермент гликосинтазу, которая пришивала к антителам синтезированные фторированные гликаны

Оказалось, что фторирование терминальной галактозы увеличивает аффинность к рецептору FcγRIIIA в 4-6 раз по сравнению с природными галактозилированными аналогами. В клеточных тестах ADCC фторированный вариант показал максимальное усиление активности.

Более того, фторированные антитела продемонстрировали в 2-3 раза более сильное связывание с белком комплемента C1q.

Авторы предполагают, что фтор усиливает внутримолекулярные взаимодействия терминальной галактозы с аминокислотными остатками CH2-домена (такими как Phe243), дополнительно «фиксируя» Fc-фрагмент в конформации, оптимальной для связывания с рецепторами.

Предложенный подход потенциально может создать новое направление в разработке терапевтических антител. А может и не создать. Это зависит от того, смогут ли авторы предложить механизм получения фторированных антител без применения многостадийного химического синтеза, например, использование генетически модифицированных CHO или чего-то подобного.

PS: скорее всего не смогут.