LanceBio Ventures

В области новейших генных методов лечения за прошлые две недели произошло сразу три знаменательных события.

Во-первых, был опубликован новый метод редактирования генов – без образования двухцепочечных разрывов ДНК, которые потенциально могут приводить к нежелательным эффектам. Суть метода в том, что для редактирования генома используется так называемая bridge RNA (bRNA), которая может узнавать сразу два участка ДНК – целевой и донорский. Вы добавляете в клетку три компонента: bRNA, донорскую ДНК и фермент рекомбиназу, на выходе получаете донорскую ДНК, вставленную на место целевой. Ученые продемонстрировали, что таким образом можно не только добавлять, но и вырезать и инвертировать участки ДНК. Правда, пока только в кишечной палочке и не со стопроцентной эффективностью, но это же только начало! Технология открывает новые перспективы более гибкого и безопасного генного редактирования и может стать следующим поколением после CRISPR и prime-editing.

В процессе подготовки я обнаружил, что уже есть великолепный ролик, иллюстрирующий весь процесс, а сделала его компания Visual Science (LinkedIn), где работает мой друг и родственник Юра Стефанов!
https://www.youtube.com/watch?v=hJ7zvZTxgT4

Остальные две новости касаются более зрелых геномных технологий, о них расскажу позже, так что stay tuned.

Новости доконтактной профилактики ВИЧ

Компания Gilead опубликовала результаты исследования по профилактике ВИЧ, проведенного на 5338 африканских женщинах. Препарат ленакапавир, вводимый подкожно раз в полгода, полностью защитил участниц исследования от ВИЧ-инфекции, в то время как в двух контрольных группах заболели 1,4% и 1,8% участниц. Исследование было остановлено досрочно после того, как преимущество новой схемы профилактики стало очевидным.

Это еще одно достижение в ряду препаратов для так называемой доконтактной профилактики (ДКП или PrEP, от англ. pre-exposure prophylaxis), то есть их рекомендуется принимать незараженным людям с высоким риском заражения ВИЧ (группы населения с 3 и более случаев в год на 100 человек) для предотвращения заболевания. Первые препараты такого рода были одобрены в 2012 году и представляют собой таблетки для ежедневного приема. В 2021 году на рынок вышел каботегравир – внутримышечные инъекции раз в два месяца, которые превзошли таблетки по эффективности профилактики ВИЧ на 68-89%. ВОЗ также рекомендует женщинам использовать вагинальное кольцо с дапивирином, которое снижает вероятность заразиться на 27-35% и должно заменяться каждый месяц.

Исследование ленакапавира – первое, где не отмечено ни одного случая заражения. Gilead проводит второе исследование в других группах риска (гомосексуальные мужчины, трансгендеры, небинарные персоны). Его результаты ожидаются в следующем году, после чего компания подаст документы на регистрацию.

Ранее ленакапавир в виде таблеток и уколов уже был одобрен для лечения ВИЧ в составе комбинированной терапии у пациентов, не ответивших на первую линию терапии.

Прямых сравнительных исследований ленакапавира с каботегравиром не проводилось, в контрольных группах применялись пероральные препараты для PrEP.

Особенностью доконтактной профилактики является то, что ее можно проводить только у незараженных, поэтому необходимо постоянно проверять статус ВИЧ. Если человек заразится ВИЧ, к препаратам для доконтактной профилактики может развиться резистентность, потому что их одних недостаточно для подавления развившейся инфекции, необходимо комбинировать их с другими. Кроме того, ВОЗ рекомендует использование PrEP в комбинации с презервативами.

В РФ Трувада (один из пероральных препаратов, доказавших эффективность в профилактике ВИЧ) и каботегравир одобрены только для лечения в составе комбинированной терапии, но не для профилактики. На момент 2023 года доконтактная профилактика не была включена в клинические рекомендации РФ, несмотря на рекомендацию ВОЗ. Поэтому препараты для PrEP нельзя получить бесплатно.

Идеальным решением проблемы ВИЧ стало бы создание профилактических вакцин. Работа над ними ведется многие годы, но пока безуспешно – вирус слишком хорошо умеет «уходить» от иммунной системы. Не удалось пока создать и таблетку, которая бы позволила вылечить больного после заражения, как это удалось сделать тому же Gilead для гепатита С. Однако успехи медицинской химии и вирусологии позволили создать эффективные средства лечения ВИЧ (тоже, впрочем, несовершенные с точки зрения нежелательных эффектов и переносимости), которые при хроническом применении позволяют людям с ВИЧ жить практически нормальной жизнью.

Доконтактная профилактика – важный способ борьбы с распространением ВИЧ и потенциальный путь к искоренению эпидемии. Показана корреляция между уровнем использования PrEP и числом новых случаев заболевания ВИЧ.

И здесь важны не столько новые препараты, сколько их стоимость и доступ к ним людей в группах риска, большинство из которых живут в странах с низким уровнем доходов. К сожалению, охваченность PrEP пока далеко не полная – она одобрена только в 72 странах (см. рис. 1 в комментах), и доступ людей в группе риска к ней не всеобщий, несмотря на усилия, предпринимаемые государственными и надгосударственными организациями, фармкомпаниями и благотворительными фондами.

Я опять про блокбастеры: подробная статья со всякой статистикой. И картинка оттуда - динамика продаж продуктов с самыми успешными запусками. На шестой год Оземпик всех обогнал, но лекарство Биктарви для лечения ВИЧ за 6 лет собрало больше суммарных продаж.

Про ВИЧ скоро напишу отдельно, не переключайтесь!

Скандал в FDA

Обычно я защищаю FDA от нападок тех, кто упрекает агентство в коррумпированности и других грехах, но тут уж не знаешь, что и думать. Как я писал, в пятницу подошел срок решения по генной терапии миодистрофии Дюшенна компании Sarepta. В итоге FDA расширило показания для всех детей старше 4 лет. Акции компании выросли более чем на 30% (рыночная капитализация перевалила за $15 млрд), прогнозы аналитиков по продажам превосходят миллиард в год (при стоимости терапии в $3.2M). Пациенты получат новую опцию лечения. Что не так?

А оказалось, что решение было принято единолично директором департамента Питером Марксом вопреки мнению трех своих же команд, которые считают, что данных об эффективности недостаточно – ведь продукт компании провалился в клиническом исследовании, не достигнув первичной конечной точки. Питер и другие сторонники одобрения возражают, что первичная конечная точка – довольно субъективная и вариабельная шкала, а почти по всем вторичным конечным точкам наблюдалось улучшение по сравнению с плацебо. Правда, возникает вопрос: а зачем тогда было выбирать эту шкалу в качестве первичной? Также сторонники одобрения говорят, что вреда от терапии никакого нет. Тут тоже есть возражения: во-первых, при долговременном наблюдении какой-то вред может обнаружиться. Во-вторых, пациенты, получившие это лечение, в будущем не смогут получить терапию на основе AAV, если вдруг появится более совершенный метод, потому что у них будет иммунитет.

Ну и самое большое недовольство противников этого одобрения (как и в случае адуканумаба против Альцгеймера) вызывает пренебрежение строгими правилами оценки соотношения пользы/риск в угоду пациентскому сообществу. Может показаться, что такая позиция на руку фармкомпаниям, но на самом деле, в длительной перспективе, – это не так: размывание правил, пренебрежение мнением экспертного сообщества, непредсказуемость, волюнтаризм не идут на пользу индустрии.

Три новости биофармы за последнюю пару недель: одна хорошая, две плохие. Первая плохая – про генную терапию Pfizer по миодистрофии Дюшенна. Исследование фазы 3 провалило все конечные точки, не улучшив ни моторные функции, ни способность пациентов сидеть и ходить. Миодистрофия Дюшенна, при которой из-за дефекта белка дистрофина постепенно отмирают мышщы – очень крепкий орешек для разработчиков лекарств. Компания Sarepta недавно получила ускоренно одобрение на первый генотерапевтический препарат против этой болезни, но только для мальчиков 4-5 лет, и 21 июня у них заседание комитета FDA по расширению популяции. У Sarepta и Pfizer очень похожая технология, аденоассоциированный вектор, несущий ген микродистрофина. Но типы векторов отличаются, возможно, в этом причина разницы в эффективности. Впрочем, у Sarepta эффективность тоже довольно скромная, и стало понятно, что повышение микродистрофина в мышцах не вполне коррелирует с улучшением состояния.

Хорошая новость в том, что FDA advisory committee единогласно проголосовал за то, что антитело donanemab компании Eli Lilly против болезни Альцгеймера эффективно у пациентов с начальными симптомами, и что польза превышает риск. Как и всех остальных антител против амилоида-бета, у донанемаба есть риск мозговых осложнений (эдем и кровотечений), но он ниже, чем у адуканумаба и леканемаба. Lilly тестировала возможность отмены препарата после того, как ПЭТ показывал отсутствие бляшек через год (к вопросу о жадной фарме, которой лишь бы нажиться на пациентах). Посмотрим, какой лейбл получит новое антитело.

Третья новость опять плохая: компания Lykos предоставила в FDA данные по терапии посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) с помощью MDMA (экстази), и комиссия проголосовала против. Между тем, компания провела шесть фаз 2, две фазы 3, и все они были успешными! Несмотря на то, что новых лекарств против ПТСР FDA не одобряло 25 лет, члены комиссии решили, что вероятность разослепления в таких исследованиях слишком велика, а большинство участников исследования ранее принимали экстази, то есть симптомы им хорошо знакомы. Поэтому FDA, скорее всего, потребует от компании дополнительных исследований.

Мы несколько раз рассматривали разработки психоделиков (амфетамины, каннабиноиды, ЛСД) с точки зрения инвестиционной стратегии, но, как я рассказывал в недавней лекции, пока считаем её слишком рискованной по следующим причинам:

• Очень конкурентный рынок психофармакологии
• Нежелательные побочные эффекты
• Плохое понимание механизмов действия лекарств и патофизиологии болезней
• Трудность проведения клинических исследований (разослепление)
• Плохая предсказательная сила животных моделей
• Производство из натуральных компонентов – регуляторный ад

Кейс Cabaletta

Интересный случай произошел в пятницу: сразу две компании опубликовали результаты неакадемических исследований применения CAR-T в аутоиммунных заболеваниях (я рассказывал об академических успехах в итогах года). Cabaletta Bio (CABA) представила результаты по двум пациентам, Kyverna (KYTX) – уже по 30. Данные в целом неплохие, у всех пациентов наблюдались признаки улучшения болезни. Но рынку данные не понравились: у Cabaletta улучшения наступили недостаточно быстро и глубоко, у Kyverna случился один рецидив. В итоге CABA упала на 15%, а KYTX на 34%.

Мы инвестировали в CABA довольно давно, и компания прошла через трудные времена, полностью поменяв показания и лидерный актив. Цена акции падала до 0.56, потом взлетела до 26.35 (рост на 4700%!), как раз на волне увлечения рынка обещаниями от CAR-T в аутоиммунных заболеваниях. Понимая, что это всего лишь обещания, а не реальные данные, мы продавали в диапазоне от 16 до 25.5 (брали по 11), и CABA внесла важный вклад в успех наших портфелей. Сейчас бумага стоит 10.5.

Лично я продолжаю верить в потенциал CAR-T в аутоиммунных заболеваниях, но кем и как он реализуется – пока покрыто туманом.

Выкладываю нашу беседу для одного инвесторского клуба. Обсуждаем тенденции в разработке лекарств, инвестиционный климат и наш подход к инвестированию.
https://www.youtube.com/watch?v=Sd9umjxbfJw

Когда я начинал готовиться к этой лекции, у меня разыгрался было синдром самозванца, но потом я вспомнил, что всё-таки лично приложил руку к разработке лекарств в области инсульта, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, глиобластомы, анализировал проекты по боли, мигрени, орфанным заболеваниям. Так что я не совсем, хм, новичок, но поле, конечно, необъятное. Тем интереснее было погрузиться в тему и попытаться впихнуть её в полтора часа. Получилось ли - судить вам!
https://www.youtube.com/watch?v=mySK2dA2yvE

Очень хорошие данные компании Intellia (NTLA) по наследственному ангионевротическому отеку. Это аналог отека Квинке, только имеющий генетическую природу, пациенты могут внезапно умереть от отёка, и такие болезненные приступы происходят регулярно.

Продукт Intellia представляет собой липидные наночастицы с Cas9 и направляющей РНК, которая инактивирует ген калликреина. Калликреин отвечает за проницаемость сосудов и его инактивация должна приводить к снижению частоты приступов.

Так и получилось: у 8 пациентов из 10 приступы снизились до нуля, а у двух оставшихся было по одному приступу за период наблюдения. Это первые такие впечатляющие данные по генному редактированию in vivo!

В 2025 Intellia приступит к регистрационному исследованию.

US Healthcare

Инвестиционный банк Cowen выпустил прекрасный ролик об основах устройства здравоохранения в США. Интересующимся советую посмотреть его полностью, а здесь – как всегда, самое интересное.

Сначала не про США: среди развитых стран Япония за потраченные на здравоохранение деньги (в расчете на человека) добивается наилучших результатов. У них не только самая высокая продолжительность жизни, но и меньше всех диабета и ожирения. А еще в Японии (вот это для меня была новость) потребление калорий на человека значимо ниже, чем в США и западной Европе!

FDA Platform Guidance

FDA вчера опубликовало очень нужный и интересный документ, который повлияет на всю область передовых терапий – черновик руководства по статусу платформенного продукта (Platform Technology Designation).

Для начала, что такое платформа? Это технология, которая способна порождать по одному принципу не одно лекарство, а несколько. Например, это может быть конкретный способ получения моноклональных антител или олигонуклеотидов. Компании, которые разрабатывают лекарства на основе платформ, называются платформенными, в противовес компаниям одного актива (single-asset). Single-asset разрабатывать проще, так как не нужно заботиться о валидации платформы, разработке нескольких активов на ее основе, можно все усилия направить на одну молекулу. Однако single-asset компании рискованнее, так как провал будет означать полную остановку деятельности. У платформенной компании есть шанс попробовать еще раз, поэтому мы предпочитаем инвестировать в них.

Так вот, что документ FDA значит для индустрии? Сейчас, если вы разработали терапию, например, на основе мРНК, то даже если вы собираетесь поменять всего лишь одну букву в последовательности, вам придется полностью заново проводить все эксперименты по безопасности, стабильности, качеству, валидировать производственный процесс и так далее. Статус платформенной технологии позволит пропустить часть шагов, если есть достаточно оснований, что изменения в новом препарате на основе той же технологии не повлияют существенным образом на параметры качества и безопасности.

В принципе, похожий подход уже применяется, например, в отношении вакцин от гриппа: производители каждый год обновляют их состав, и должны принести только дополнительные данные, характеризующие привнесенные отличия. Так же происходит и при небольших изменениях производства уже существующего лекарства. Однако с новым документом ситуация всё же сильно отличается: речь идет о новых лекарствах, применяемых по новым показаниям. Новый подход призван существенно упростить разработку препаратов против орфанных заболеваний. Например, сейчас есть несколько РНК препаратов для лечения миодистрофии Дюшенна с конкретными мутациями. В старой парадигме для каждой мутации приходилось заново проходить все шаги для формирования досье. Теперь станет возможным использовать части предыдущих досье в рамках платформенного подхода.

Очень классная инфографика, показывающая, сколько нужно AAV-векторов, чтобы вылечить пациентов, которым показана одобренная на сегодняшний день генная терапия.

Глядя на эти цифры, полезно помнить, что запуск одного 500-литрового реактора обходится в 1-1,5 млн долларов. Для Роктавиана это означает себестоимость производства только AAV в 200-300 тысяч за дозу! А там еще downstream, контроль качества...

Напоминаю, что на Биомолекуле выходил обширный материал по AAV.

Клеточная терапия рака печени

Вчера поступила будоражащая новость с ASCO (крупнейший онкологический конгресс в США в начале июня, вчера опубликовано много абстрактов): CAR-T клеточная терапия компании AstraZeneca совместно с китайской AbelZeta показала 50% ответов у больных с поздней стадией рака печени.

Неоперабельный рак печени очень плохо поддается лечению (5-летняя выживаемость около 2%), и опубликованная активность очень многообещающая, хотя пока на небольшом числе пациентов (N=22) и с коротким сроком наблюдения (median FU 5.8 mo). Снижение размера опухоли произошло у 20 пациентов. Правда, меня смущает, что mPFS оказался всего 4.3 месяца, но надо будет посмотреть сам постер, когда его опубликуют. Пациенты включались очень тяжелые, медианное количество предшествующих линий терапии 3.5. Наблюдаются некоторые признаки дозозависимости, что хорошо.

Клеточная терапия направлена на белок GPC3, который экспрессируется на поверхности клеток рака печени, и против которого давно пытались создать терапию, в том числе, CAR-T. Но такой яркий успех пока только у AstraZeneca/AbelZeta. Например, Takeda прекратила разработку своего CAR-T, который не показал ответов у 11 пациентов. У AbelZeta помимо CAR экспрессируется рецептор TGFβRII, который обеспечивает защиту лимфоцита от иммуносупрессивного окружения опухоли.

Посмотрим, каковы будут результаты более длительного наблюдения. Если они будут подтверждаться, эта терапия станет настоящим прорывом – первым CAR-T, который сработает в солидных опухолях. Кстати, у нас в публичном портфеле есть компания с GPC3 CAR-T на стадии доклиники.

На Биомолекуле вышла огромная подробная статья про нейродегенеративные заболевания. Заглавную картинку нарисовала Лена Белова, зацените, какая крутая!
https://biomolecula.ru/articles/neirodegeneratsii-ili-massovye-vymiraniia-neironov

Полезная картинка из недавнего отчета Cowen, позволяющая понять, в каких областях лежат интересы бигфармы и насколько концентрированы их пайплайны

Прочел отчет Deloitte про эффективность фармацевтического R&D. Отчет довольно пустой и водянистый, так что я вам расскажу самое интересное, чтобы вам не тратить время самим.

Основная идея крутится вокруг того, что эффективность R&D падает несмотря на все усилия, и единственное, что может спасти бигфарму – широкое внедрение AI, главным образом, в процесс проведения клинических исследований. Выглядит, честно говоря, как реклама таких сервисов, потому что пока никто не показал, что именно такой путь поможет снизить вероятность провала. Хотя надежда, безусловно, есть.

Однако есть в отчете и некоторая любопытная статистика. Так, по сравнению с 2022 годом в 2023 значительно выросла доля приобретенных компаний клинических стадий по сравнению с коммерческими (см. рис.). Это внушает оптимизм, потому что наш инвесторский фокус как раз более ранние компании.

А еще интересно, что больше половины M&A происходит в трех областях: онкология, иммунология, ЦНС. Авторы отчета предвидят тенденцию к снижению концентрации и повышению интереса в других областях.

Я давно думаю про эту тенденцию – про то, что фокус инноваций непропорционально направлен на одни области и игнорирует другие. В каком-то смысле это следствие того, что под фонарем искать легче, но есть, наверняка и другие причины.

В дополнение к картинке с блокбастерами: BioPharmaDive запустил трекер, который отслеживает, когда кончатся патенты на блокбастеры. А это один из двигателей нашей индустрии!

https://www.biopharmadive.com/news/patent-cliff-pharmaceuticals-top-drugs-monopoly-expiration/715062/

FDA на данный момент одобрило 12 генотерапевтических препаратов, согласно отчету William Blair. Правда, я заметил, что на картинке не хватает Adstiladrin компании Ferring.

Это только начало: в разработке 677 программ от 210 компаний.

Со многими компаниями мы хорошо знакомы, в ряде случаев мы их глубоко изучали и иногда инвестировали.

В комментах еще картинки

Accelerated Approval

Ускоренное одобрение (похожий механизм в ЕС называется «условное одобрение») используется в FDA, чтобы позволять выйти на рынок лекарствам раньше, чем закончено полное клиническое тестирование. Обычно ускоренное одобрение препараты получают после фазы 2, если по ее результатам есть основания предполагать, что лекарство будет помогать пациентам. Чаще всего эффективность определяют по суррогатной конечной точке, и компания обязуется продолжать исследования, чтобы подтвердить благоприятное соотношение пользы и риска в исследовании фазы 3. Если же оно не подтвердится, лекарство должно быть выведено с рынка.

Дебаты вокруг ускоренного одобрения ожесточились несколько лет назад, когда выяснилось, что ряд компаний и не думали начинать опорные исследования, а спокойно много лет продают недешевые препараты. Теперь FDA обязывает начать исследование до получения ускоренного одобрения. Тут надо оговориться, что дольше всего этот механизм используется в онкологии, и по нему накопилось много данных. Здесь суррогатными критериями чаще всего служат снижение размера опухоли (ORR, overall response rate) или выживаемость без прогрессирования (PFS, progression-free survival), а «настоящим» критерием – общая выживаемость. Дальше речь пойдет только об онкологии.

Дебаты не прекращаются: на одной стороне – например, онколог Винай Прасад, который говорит, что механизм ускоренного одобрения работает на руку фармкомпаниям, а не пациентам, и 68% препаратов, одобренных FDA, не продлевают общую выживаемость. Ему вторит недавнее исследование, которое утверждает, что 41% лекарств, одобренных ускоренно, не продлевают общую выживаемость.

С ними спорят исследователи издания BioCentury, говоря, что анализы, обращающие внимание только на общую выживаемость, вводят в заблуждение. Они приводят в пример хронический миелолейкоз, где все препараты одобрены по PFS, и без ускоренного одобрения вообще ничего нельзя было бы сделать, потому что пациенты живут долго. А, например, при множественной миеломе – зафиксировать прирост общей выживаемости для конкретного препарата сложно, а перебор множества препаратов (иногда более 10) позволяет прожить пациенту годы после диагноза.

Недавно был опубликован анализ того, сколько лет жизни прибавили препараты, одобренные ускоренно. У авторов получилось, что с 2006 по 2022 программа позволила сохранить 263 000 лет жизни 911 000 пациентам с раком. Правда, два автора раскрывают, что получали деньги от J&J, а третий – сотрудник группы компаний J&J. Но в отличие от последней статьи Прасада, все данные доступны в supplement.

Впрочем, все стороны сходятся в одном: механизм ускоренного одобрения несовершенен, ему не помешает большая четкость критериев принятия решений и большая прозрачность.

А вот более оптимистический взгляд на роль AI в разработке лекарств, чем в моем предыдущем посте (и заодно – статистика за последние восемь лет). В клинике сейчас 67 препаратов, не считая тех, что разрабатываются в недрах бигфармы. Процент успеха в фазе 1 составляет 80-90%, что значительно выше 40-65% по индустрии в среднем. Даже если вероятность фаз 2-3 останется без изменений, это приведет к росту общей вероятности успеха с 5-10% до 9-18%, то есть почти в два раза, а это гигантская разница.

Здесь, конечно, есть несколько ограничений. Размер выборки очень мал – всего 24 завершенных исследования. Существующие AI алгоритмы натренированы на имеющихся данных и больше нацелены на валидированные мишени. Однако 9 молекул среди успешных были нацелены на новые мишени, открытые с помощью AI. В общем, надежда на улучшение есть, а насколько оно будет велико – покажет будущее.