Post #1555
263
Заметки лабораторного кота Впрочем, на некоторых факультетах ещё больше выноса мозга. Каждый год один или два студента с этих факультетов обязательно кончают самоубийством. Традиция такая.
- 😁 9
- 👎 1
Channel Public Channel
ЗА - Subscribers
- 479
- Photos
- 474
- Videos
- 32
- Links
- 757
Showing posts older than #1556 · Back to latest
Older Posts 20 shown
Post #1554
411
Заметки лабораторного кота бездуховное Западное кино,
Пока у нас "весёлые троечники" в масс-культуре глумятся над отличниками, а чиновники не понимают, зачем нужны интеллектуалы, в США происходит ровно противоположное.
Palantir — это, если кто не знает, компания, созданная на деньги In-Q-Tel (инвестфонда ЦРУ). Её манифест — это не частное мнение, а сигнал для всей техносферы США. Они говорят: "Мы, гики, больше не можем сидеть в гаражах и делать софт для рекламы. Государство нас взрастило, а теперь мы вместе строим технологическую гегемонию".
Никаких ублюдочных: "ты взрослеть не торопись". Только жёсткая прагматика: интеллектуалы — это национальный ресурс, их нужно мотивировать деньгами, статусом и чувством миссии.
Каждый пункт этого манифеста — это антипод того, что десятилетиями транслировалось в нашей масс-культуре. Короче, сплошной "Спутник и Погром", как национальная идея:
https://t.me/solid_state_humanity/1818
Palantir — это, если кто не знает, компания, созданная на деньги In-Q-Tel (инвестфонда ЦРУ). Её манифест — это не частное мнение, а сигнал для всей техносферы США. Они говорят: "Мы, гики, больше не можем сидеть в гаражах и делать софт для рекламы. Государство нас взрастило, а теперь мы вместе строим технологическую гегемонию".
Никаких ублюдочных: "ты взрослеть не торопись". Только жёсткая прагматика: интеллектуалы — это национальный ресурс, их нужно мотивировать деньгами, статусом и чувством миссии.
Каждый пункт этого манифеста — это антипод того, что десятилетиями транслировалось в нашей масс-культуре. Короче, сплошной "Спутник и Погром", как национальная идея:
https://t.me/solid_state_humanity/1818
- ❤ 8
- 😢 3
Post #1553
427
В одном из закрытов чатов зашла речь о фильме «Приключения Электроника».
Насколько я люблю книгу Евгения Велтистова, настолько же не люблю её экранизацию. Если честно, вообще не люблю советские детские фильмы: «Буратино», «Красная Шапочка», «Гостья из будущего» и прочие. Кривые спецэффекты, кислотные цвета, гротескный грим и клоунские песенки. Но больше всего раздражает нелепое сочетание назидательности с сюсюканьем. И фильм «Приключения Электроника» не исключение.
Оригинальная книга Велтистова — это прекрасная вещь, написанная гиком для гиков, где герои беседуют о теореме Гёделя, тесте Тьюринга и пифагоровых штанах. Книга рассказывает про идеи Лобачевского, про этику создания искусственного интеллекта, принципы бионики и полемизирует с самим Азимовым. Книга предполагает умного, думающего читателя, который не боится сложных вопросов.
Фильм же, напротив, уничтожает всю эту интеллектуальную глубину. Сыроежкин из умника, способного вести с роботом беседы о математике, превратился в банального троечника и разгильдяя. А Электроник превратился в мальчика с микрофоном под мышкой, а не в философскую модель «человека улучшенного». В книге главный конфликт этический («кто я такой?»), а в фильме бытовой («как списать домашку?»).
И этот присутствующий в советском детском кино культ весёлых троечников и обаятельных двоечников очень сильно раздражает. В постсоветское время этот троп только усилился. Люди, выросшие на культе обаятельных двоечников, вместо того, чтобы торговать шаурмой на базаре, сами сели в режиссёрские кресла. В ублюдочных сериалах 2000-х ("Интерны", "Универ", "Реальные пацаны" и пр.) отличник — это обязательно ботан, маменькин сынок и неудачник в личной жизни. А в ремейке «Кавказской пленницы» 2014 года Шурик превратился из отличника-спортсмена-комсомольца, который может фехтовать и устраивать гонки на кавказских дорогах, в очередного ботана-чмошника. Посыл ясен. Не умничай! Будь как все! А будешь умничать – будешь чмошником и опущенцем по жизни. И этот нарратив из кино и сериалов затем проецируется в нашу жизнь.
Всё это началось не сразу, а постепенно. В детских книгах про дореволюционную Россию главный герой не мог быть отличником, он должен был бороться против кровавого царизма. В книгах про советских школьников главный герой должен был не столько учиться, сколько бегать и бороться за что-то хорошее (в идеале – за строительство коммунизма). Когда стало понятно, что никакого коммунизма не будет, осталась просто весёлая беготня без лишних размышлений.
Всё это накладывалось на подозрение, которое советская власть питала к интеллектуалам. Советская власть интеллектуалов эксплуатировала, но не любила. Как шахтёров. Полезный класс, опасный вольнодумством. Постсоветская власть их не эксплуатирует, потому что сырьевая экономика не требует. И не боится — потому что интеллектуалы больше не опора для альтернативного политического проекта. Их просто… игнорируют, высмеивают, вымывают из публичного пространства.
Если советские чиновники ещё хоть как-то понимали необходимость интеллектуалов как класса, то постсоветские этого уже не понимают и не хотят понимать. Им нужны весёлые троечники, а не умники, задающие неудобные вопросы.
И это главная трагедия нашей масс-культуры.
PS: хорошо, что для детей и подростков есть бездуховное Западное кино, где главный герой может быть и обаятельным красавцем, и отличником-интеллектуалом одновременно (Питер Паркер в исполнении Тома Холланда, Тони Старк, Доктор Стрэндж, Брюс Бэннер, Профессор Икс и пр.). Оно спасает общество от окончательного морального разложения.
Насколько я люблю книгу Евгения Велтистова, настолько же не люблю её экранизацию. Если честно, вообще не люблю советские детские фильмы: «Буратино», «Красная Шапочка», «Гостья из будущего» и прочие. Кривые спецэффекты, кислотные цвета, гротескный грим и клоунские песенки. Но больше всего раздражает нелепое сочетание назидательности с сюсюканьем. И фильм «Приключения Электроника» не исключение.
Оригинальная книга Велтистова — это прекрасная вещь, написанная гиком для гиков, где герои беседуют о теореме Гёделя, тесте Тьюринга и пифагоровых штанах. Книга рассказывает про идеи Лобачевского, про этику создания искусственного интеллекта, принципы бионики и полемизирует с самим Азимовым. Книга предполагает умного, думающего читателя, который не боится сложных вопросов.
Фильм же, напротив, уничтожает всю эту интеллектуальную глубину. Сыроежкин из умника, способного вести с роботом беседы о математике, превратился в банального троечника и разгильдяя. А Электроник превратился в мальчика с микрофоном под мышкой, а не в философскую модель «человека улучшенного». В книге главный конфликт этический («кто я такой?»), а в фильме бытовой («как списать домашку?»).
И этот присутствующий в советском детском кино культ весёлых троечников и обаятельных двоечников очень сильно раздражает. В постсоветское время этот троп только усилился. Люди, выросшие на культе обаятельных двоечников, вместо того, чтобы торговать шаурмой на базаре, сами сели в режиссёрские кресла. В ублюдочных сериалах 2000-х ("Интерны", "Универ", "Реальные пацаны" и пр.) отличник — это обязательно ботан, маменькин сынок и неудачник в личной жизни. А в ремейке «Кавказской пленницы» 2014 года Шурик превратился из отличника-спортсмена-комсомольца, который может фехтовать и устраивать гонки на кавказских дорогах, в очередного ботана-чмошника. Посыл ясен. Не умничай! Будь как все! А будешь умничать – будешь чмошником и опущенцем по жизни. И этот нарратив из кино и сериалов затем проецируется в нашу жизнь.
Всё это началось не сразу, а постепенно. В детских книгах про дореволюционную Россию главный герой не мог быть отличником, он должен был бороться против кровавого царизма. В книгах про советских школьников главный герой должен был не столько учиться, сколько бегать и бороться за что-то хорошее (в идеале – за строительство коммунизма). Когда стало понятно, что никакого коммунизма не будет, осталась просто весёлая беготня без лишних размышлений.
Всё это накладывалось на подозрение, которое советская власть питала к интеллектуалам. Советская власть интеллектуалов эксплуатировала, но не любила. Как шахтёров. Полезный класс, опасный вольнодумством. Постсоветская власть их не эксплуатирует, потому что сырьевая экономика не требует. И не боится — потому что интеллектуалы больше не опора для альтернативного политического проекта. Их просто… игнорируют, высмеивают, вымывают из публичного пространства.
Если советские чиновники ещё хоть как-то понимали необходимость интеллектуалов как класса, то постсоветские этого уже не понимают и не хотят понимать. Им нужны весёлые троечники, а не умники, задающие неудобные вопросы.
И это главная трагедия нашей масс-культуры.
PS: хорошо, что для детей и подростков есть бездуховное Западное кино, где главный герой может быть и обаятельным красавцем, и отличником-интеллектуалом одновременно (Питер Паркер в исполнении Тома Холланда, Тони Старк, Доктор Стрэндж, Брюс Бэннер, Профессор Икс и пр.). Оно спасает общество от окончательного морального разложения.
- 💯 14
- ❤ 3
- 🤓 3
- 😢 2
- 🔥 1
Post #1552
314
Заметки лабораторного кота С возрастом в клетках организма происходит множество изменений, одно из которых — снижение уровня важного кофермента никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Этот кофермент критически важен для энергетического обмена в митохондриях — "энергетических станциях"…
В журнале Nature Metabolism вышла работа с неожиданным результатом: уровень NAD+ в цельной крови человека, по данным авторов, не снижается с возрастом и почти не меняется на фоне вмешательств в образ жизни. Авторы проанализировали семь независимых когорт людей и пришли к выводу, что цельнокровный NAD+ плохо подходит на роль биомаркера старения или эффекта таких вмешательств.
NAD+ часто обсуждают как одну из ключевых молекул старения, а его возрастное снижение нередко подается почти как установленный факт. Но эта статья показывает, что по крайней мере в цельной крови человека картина намного сложнее, и переносить данные из тканей, животных моделей или теоретических схем напрямую на кровь нельзя.
NAD+ часто обсуждают как одну из ключевых молекул старения, а его возрастное снижение нередко подается почти как установленный факт. Но эта статья показывает, что по крайней мере в цельной крови человека картина намного сложнее, и переносить данные из тканей, животных моделей или теоретических схем напрямую на кровь нельзя.
- ❤ 4
- 👍 4
Post #1551
312
Если психотерапия, то только такая.
- 🔥 4
- ❤ 2
Post #1550
309
Заметки лабораторного кота Обещания победить старение за пару лет — это театр. Настоящий прогресс реален, но он измеряется в долях QALY и требует десятилетий. И это нормально — так работает биология. Пару дней назад Александр Жаворонков — генеральный директор Insilico Medicine (компании…
Последний великий русский классик писал:
Конечно, спорить с классиком — это гиблое дело (и как-никак Булгаков – это лучшее, что было в русской литературе в XX веке), но всё-таки он был не прав.
Как раз с тем, что человек внезапно смертен, человек готов смириться. Он соблюдает меры предосторожности (как правило): не разговаривает с незнакомцами, остерегается трамвая, не гладит бродячих котов и не запивает водку портвейном. А вот с тем, что человек не случайно смертен, а смертен вообще, человек как раз смириться не может, вся его природа восстаёт перед смертью, вот в чём фокус.
Настоящий, глубинный ужас перед неизбежной смертью — это ужас перед тем, что никакой план не поможет. Даже если ты сделаешь всё правильно, даже если ты Брайан Джонсон, даже если ты отключишь RAGE, починишь митохондрии и омолодишь стволовые клетки крови, — ты всё равно умрёшь. Не сегодня и не завтра, но обязательно умрёшь.
Всем доброй ночи и приятных снов.
Да, человек смертен, но это было бы ещё полбеды. Плохо то, что он иногда внезапно смертен, вот в чем фокус!
Конечно, спорить с классиком — это гиблое дело (и как-никак Булгаков – это лучшее, что было в русской литературе в XX веке), но всё-таки он был не прав.
Как раз с тем, что человек внезапно смертен, человек готов смириться. Он соблюдает меры предосторожности (как правило): не разговаривает с незнакомцами, остерегается трамвая, не гладит бродячих котов и не запивает водку портвейном. А вот с тем, что человек не случайно смертен, а смертен вообще, человек как раз смириться не может, вся его природа восстаёт перед смертью, вот в чём фокус.
Настоящий, глубинный ужас перед неизбежной смертью — это ужас перед тем, что никакой план не поможет. Даже если ты сделаешь всё правильно, даже если ты Брайан Джонсон, даже если ты отключишь RAGE, починишь митохондрии и омолодишь стволовые клетки крови, — ты всё равно умрёшь. Не сегодня и не завтра, но обязательно умрёшь.
Всем доброй ночи и приятных снов.
- ❤ 8
- 😁 4
- 🤓 2
- 😢 1
- 💯 1
Post #1549
284
Forwarded from LanceBio Ventures
Как же получилось, что кусок генома AAV всё-таки попал в человеческую хромосому, а не остался в эписомных кольцах вовне хромосом? А это, оказывается, весьма редкий, но неизбежный побочный эффект AAV-инфекции (но ни в каких из других 6000 испытаний в людях и в многочисленных испытаниях в долгоживущих животных такого онкологического эффекта не наблюдалось, хотя у лабораторных мышей было). Возможно, роль сыграло то, что нейроэпителиальные клетки годовалого ребёнка ещё активно делились. Возможно - что иммунная система ребёнка ещё не восстановилась после предыдущей попытки лечения, когда ему ввели стволовые клетки донорского костного мозга, но их прижилось недостаточное число. Но ясно одно. Даже при применении AAV, интеграцию вирусной ДНК в хромосомы нельзя исключить до конца. А, значит, снабжать терапевтические гены слишком сильными промоторами не следует, из опасения, что что-то куда-то встроится и такой промотор запустит активную работу какого-либо гена, которому лучше бы помолчать...
Терапия против миодистрофии Дюшенна из прошлого поста также использует AAV, как и одобренная со скандалом терапия Elevidys компании Sarepta, которая привела к смерти детей от печеночной недостаточности в прошлом году. У RegenxBio профиль безопасности пока получается гораздо лучше, чем у Elevidys, однако вот эта проблема с интеграцией (а также другие проблемы AAV) всё равно будут преследовать область генной терапии, особенно по мере ее расширения в более распространенные заболевания. Так что я думаю, что будущее за альтернативными векторами, в том числе, невирусными.
Telegram LanceBio Ventures Скандал в FDA
Обычно я защищаю FDA от нападок тех, кто упрекает агентство в коррумпированности и других грехах, но тут уж не знаешь, что и думать. Как я писал, в пятницу подошел срок решения по генной терапии миодистрофии Дюшенна компании Sarepta. В итоге… Терапия против миодистрофии Дюшенна из прошлого поста также использует AAV, как и одобренная со скандалом терапия Elevidys компании Sarepta, которая привела к смерти детей от печеночной недостаточности в прошлом году. У RegenxBio профиль безопасности пока получается гораздо лучше, чем у Elevidys, однако вот эта проблема с интеграцией (а также другие проблемы AAV) всё равно будут преследовать область генной терапии, особенно по мере ее расширения в более распространенные заболевания. Так что я думаю, что будущее за альтернативными векторами, в том числе, невирусными.
- ❤ 5
Post #1548
234
Forwarded from LanceBio Ventures
К разговору об AAV и невирусной доставке
Это фб-пост генетика Димы Прусса. Мои комментарии в конце.
Генная терапия против синдрома Гурлер привела к опухоли мозга у ребёнка. Но уже ясно, что надо изменить, чтобы избежать таких проблем в будущем...
За всё эпоху развития генной терапии главной опасностью её методов была возможность ошибочной поломки каких-то важных генов в каких-то клетках, которая может привести к раку. Побочный эффект, с которым необходимо справляться, если требуется редактирование генов. В последнее время много надежд возлагается на генные терапии, в которых не происходит вообще никакого редактирования сломанного гена человеческого генома, а просто нормально работающий ген добавляется в клеточное ядро вовне хромосом.
Внехромосомные стабильные генетические элементы - так называемые эписомы - формируются при заражении клеток адено-ассоциированными вирусами (AAV), почти безвредными вирусными частицами, геномный материал которых остаётся во многих инфицированных клетках навсегда. Но не в интегрированном виде в наших хромосомах, а в эписомах - внехромосомных циклических молекулах ДНК, обычно составленных из сразу нескольких копий вирусного генома.
К настоящему времени уже более 6000 пациентов получили генные терапии на основе AAV. Не во всех испытаниях дело пошло гладко. Адено-ассоциированные вирусы от природы любят клетки печени, и в случаях системного применения больших доз AAV, особенно у пациентов с предшествующими болезнями печени, было несколько случаев тяжелого гепатита и даже смертельные исходы. Поэтому по возможности сейчас стараются применять меньшие дозы генетически модифицированных вирусов и применять их не системно по всему организму, а по возможности только в конкретных тканях и органах.
И вот 4 года назад, когда лечили годовалого мальчика с синдромом Гурлер, AAV ввели ему локально в полости головного мозга - субарахноидальные цистерны. Синдром, открытый австрийским педиатром Гертрудой Гурлер (Hurler), начинается нарастающими нарушениями развития с возраста нескольких месяцев, и в полной мере проявляется к году или двум. Уровень развития ребёнка так никогда и не превышает нормы 2-3-х летнего возраста. Примерно к 10 годам исход летальный. Причиной болезни являются рецессивные мутации гена, ответственного за расщепление особых длинных углеводных молекул. Когда этот ген не работает, нерасщепленные полисахаридные молекулы постоянно накапливаются в клетках и в конце концов убивают их.
У маленького пациента с AAV-терапией, темп умственного развития полностью восстановился, но в возрасте 5 лет обнаружилась нейроэпителиальная опухоль в мозгу, которую удалось вырезать, к счастью, без последствий для мозга. Мальчик сейчас в "нулевке" (kindergarten) и запоем читает книжки.
Причины злокачественной трансформации удалось найти не сразу, но с арсеналом самых современных геномных методов всё постепенно встало на свои места. Внутрь характерного своим онкогенным потенциалом гена PLAG1 встроился обломок генома AAV, сохранивший часть терапевтического гена, которую исследователи снабдили мощнейшим промотором. Под контролем этого промотора ген PLAG1 заработал как сумасшедший, провоцируя деление клеток, и постепенно потомки трансформированной клетки вышли из-под контроля.
Продолжение в комментариях
Facebook Dmitry Pruss Генная терапия против синдрома Гурлер привела к опухоли мозга у ребёнка. Но уже ясно, что надо изменить, чтобы избежать таких проблем в будущем...
За всё эпоху развития генной терапии главной... Это фб-пост генетика Димы Прусса. Мои комментарии в конце.
Генная терапия против синдрома Гурлер привела к опухоли мозга у ребёнка. Но уже ясно, что надо изменить, чтобы избежать таких проблем в будущем...
За всё эпоху развития генной терапии главной опасностью её методов была возможность ошибочной поломки каких-то важных генов в каких-то клетках, которая может привести к раку. Побочный эффект, с которым необходимо справляться, если требуется редактирование генов. В последнее время много надежд возлагается на генные терапии, в которых не происходит вообще никакого редактирования сломанного гена человеческого генома, а просто нормально работающий ген добавляется в клеточное ядро вовне хромосом.
Внехромосомные стабильные генетические элементы - так называемые эписомы - формируются при заражении клеток адено-ассоциированными вирусами (AAV), почти безвредными вирусными частицами, геномный материал которых остаётся во многих инфицированных клетках навсегда. Но не в интегрированном виде в наших хромосомах, а в эписомах - внехромосомных циклических молекулах ДНК, обычно составленных из сразу нескольких копий вирусного генома.
К настоящему времени уже более 6000 пациентов получили генные терапии на основе AAV. Не во всех испытаниях дело пошло гладко. Адено-ассоциированные вирусы от природы любят клетки печени, и в случаях системного применения больших доз AAV, особенно у пациентов с предшествующими болезнями печени, было несколько случаев тяжелого гепатита и даже смертельные исходы. Поэтому по возможности сейчас стараются применять меньшие дозы генетически модифицированных вирусов и применять их не системно по всему организму, а по возможности только в конкретных тканях и органах.
И вот 4 года назад, когда лечили годовалого мальчика с синдромом Гурлер, AAV ввели ему локально в полости головного мозга - субарахноидальные цистерны. Синдром, открытый австрийским педиатром Гертрудой Гурлер (Hurler), начинается нарастающими нарушениями развития с возраста нескольких месяцев, и в полной мере проявляется к году или двум. Уровень развития ребёнка так никогда и не превышает нормы 2-3-х летнего возраста. Примерно к 10 годам исход летальный. Причиной болезни являются рецессивные мутации гена, ответственного за расщепление особых длинных углеводных молекул. Когда этот ген не работает, нерасщепленные полисахаридные молекулы постоянно накапливаются в клетках и в конце концов убивают их.
У маленького пациента с AAV-терапией, темп умственного развития полностью восстановился, но в возрасте 5 лет обнаружилась нейроэпителиальная опухоль в мозгу, которую удалось вырезать, к счастью, без последствий для мозга. Мальчик сейчас в "нулевке" (kindergarten) и запоем читает книжки.
Причины злокачественной трансформации удалось найти не сразу, но с арсеналом самых современных геномных методов всё постепенно встало на свои места. Внутрь характерного своим онкогенным потенциалом гена PLAG1 встроился обломок генома AAV, сохранивший часть терапевтического гена, которую исследователи снабдили мощнейшим промотором. Под контролем этого промотора ген PLAG1 заработал как сумасшедший, провоцируя деление клеток, и постепенно потомки трансформированной клетки вышли из-под контроля.
Продолжение в комментариях
- ❤ 4
Post #1546
200
Forwarded from УХВАТ
Forever Healthy выпустила AI4L: открытый процесс, где ИИ пишет и проверяет обзоры сенолитиков, NAD+, mTOR и других longevity-вмешательств по аудиту из 390+ пунктов
12 мая Forever Healthy опубликовала AI4L 1.0 под MIT-лицензией. В GitHub лежат промпты, инструкции, примеры обзоров и аудиты: модель готовит обзор доказательств по вмешательству, отдельный агент проверяет ссылки, метаданные и выводы, затем текст возвращается на исправление.
В релизе Lifespan.io Forever Healthy описывает обычный ручной путь: два человека больше двух месяцев готовили один обзор по вмешательству. Такой формат подходит для экспертной работы по одной теме, но плохо масштабируется, когда рядом стоят сенолитики, NAD+, модуляция mTOR, пептиды, добавки, сон, спорт и новые биомаркеры.
Обычная ИИ-сводка ломается в другом месте. Модель может уверенно перепутать исследование, придумать URL, перенести мышиный результат на людей или пропустить оговорку о дозе и выборке. В longevity это быстро становится бытовой ошибкой: человек читает гладкий обзор и принимает решение о собственном теле.
AI4L делает единицей работы цикл проверки. В репозитории промпт описывает аудит из 390+ пунктов: качество источников, полноту, клиническую осторожность, структуру, ссылки, противоречия и ограничения. Затем модель пишет обзор, а отдельный изолированный агент проверяет его в чистой истории, без предыдущего разговора с автором.
Аудитор должен открывать URL, вытаскивать метаданные и сверять, что ссылка ведёт к нужному источнику. После провала текст возвращается на исправление, затем снова проходит аудит. В примерах лежат обзоры тадалафила, уролитина A, телмисартана и низкоуровневой световой терапии; README к examples говорит, что все они дошли до 100% прохождения только после нескольких циклов «аудит → правка → аудит».
У канала уже была близкая история: Singularis размечает научную статью на гипотезы, эксперименты, результаты и выводы, чтобы читатель видел, на чём держится утверждение. AI4L идёт по соседней линии. Он берёт уже готовую литературу по вмешательству и заставляет обзор показать адрес каждого вывода: источник, ссылку, риск, ограничение, проверку.
Публичная процедура даёт больше, чем красивое резюме. В AI4L можно открыть сам промпт, примеры, аудиты, ограничения и запустить процесс на другой модели. Один и тот же препарат в longevity может жить как молекула из статьи, совет инфлюенсера, добавка в магазине и пункт в личном протоколе. Здесь видно, где текст прошёл проверку, а где авторы оставляют медицинское решение за врачом и пациентом.
Эта граница прописана в документации. 100% прохождение аудита означает только прохождение чеклиста; медицинская правильность каждого утверждения остаётся отдельной задачей. Качество зависит от модели, доступа к поиску и сайтов, которые удалось открыть, а медицинское решение остаётся за врачом и пациентом.
AI4L работает как инфраструктура второго мнения. Он удешевляет проверку обещаний longevity: где данные человеческие, где мышиные, где ссылка живая, где риск описан, где вывод держится на маркетинге. Такой слой превращает уверенный обзор в набор проверяемых вопросов, где у каждого вывода есть источник, ссылка, риск и граница.
Telegraph Forever Healthy выпустила AI4L: открытый процесс, где ИИ пишет и проверяет обзоры сенолитиков, NAD+, mTOR и других longevity-вмешательств… 12 мая Forever Healthy выпустила AI4L 1.0, открытый процесс для обзоров вмешательств в здоровье и долголетие. На поверхности это выглядит как ещё один способ попросить ИИ написать текст про сенолитики, NAD+, mTOR, пептиды или добавки. По устройству это другой… 12 мая Forever Healthy опубликовала AI4L 1.0 под MIT-лицензией. В GitHub лежат промпты, инструкции, примеры обзоров и аудиты: модель готовит обзор доказательств по вмешательству, отдельный агент проверяет ссылки, метаданные и выводы, затем текст возвращается на исправление.
В релизе Lifespan.io Forever Healthy описывает обычный ручной путь: два человека больше двух месяцев готовили один обзор по вмешательству. Такой формат подходит для экспертной работы по одной теме, но плохо масштабируется, когда рядом стоят сенолитики, NAD+, модуляция mTOR, пептиды, добавки, сон, спорт и новые биомаркеры.
Обычная ИИ-сводка ломается в другом месте. Модель может уверенно перепутать исследование, придумать URL, перенести мышиный результат на людей или пропустить оговорку о дозе и выборке. В longevity это быстро становится бытовой ошибкой: человек читает гладкий обзор и принимает решение о собственном теле.
AI4L делает единицей работы цикл проверки. В репозитории промпт описывает аудит из 390+ пунктов: качество источников, полноту, клиническую осторожность, структуру, ссылки, противоречия и ограничения. Затем модель пишет обзор, а отдельный изолированный агент проверяет его в чистой истории, без предыдущего разговора с автором.
Аудитор должен открывать URL, вытаскивать метаданные и сверять, что ссылка ведёт к нужному источнику. После провала текст возвращается на исправление, затем снова проходит аудит. В примерах лежат обзоры тадалафила, уролитина A, телмисартана и низкоуровневой световой терапии; README к examples говорит, что все они дошли до 100% прохождения только после нескольких циклов «аудит → правка → аудит».
У канала уже была близкая история: Singularis размечает научную статью на гипотезы, эксперименты, результаты и выводы, чтобы читатель видел, на чём держится утверждение. AI4L идёт по соседней линии. Он берёт уже готовую литературу по вмешательству и заставляет обзор показать адрес каждого вывода: источник, ссылку, риск, ограничение, проверку.
Публичная процедура даёт больше, чем красивое резюме. В AI4L можно открыть сам промпт, примеры, аудиты, ограничения и запустить процесс на другой модели. Один и тот же препарат в longevity может жить как молекула из статьи, совет инфлюенсера, добавка в магазине и пункт в личном протоколе. Здесь видно, где текст прошёл проверку, а где авторы оставляют медицинское решение за врачом и пациентом.
Эта граница прописана в документации. 100% прохождение аудита означает только прохождение чеклиста; медицинская правильность каждого утверждения остаётся отдельной задачей. Качество зависит от модели, доступа к поиску и сайтов, которые удалось открыть, а медицинское решение остаётся за врачом и пациентом.
AI4L работает как инфраструктура второго мнения. Он удешевляет проверку обещаний longevity: где данные человеческие, где мышиные, где ссылка живая, где риск описан, где вывод держится на маркетинге. Такой слой превращает уверенный обзор в набор проверяемых вопросов, где у каждого вывода есть источник, ссылка, риск и граница.
- ❤ 3
Post #1545
191
Заметки лабораторного кота Главная опасность стратегии «покупаем тысячи GPU» не только финансовые затраты, хотя они огромны. Беда в том, что она вытесняет альтернативные подходы. Вместо того чтобы понять биологический механизм и его связь со структурой и физико-химией белка, компания…
Ну, и надо понимать, что для целых классов соединений (дальние мутации, динамика белков, трансмембранные белки) данных катастрофически мало, и нейросетям просто не на чём учиться. Какими бы крутыми не становились нейросети, для того, чтобы им было на чём учиться, нужны измерения. ИИ ускорит анализ, когда данные появятся, но сами данные по-прежнему будет добывать эксперимент.
- ❤ 3
- 👍 2
Post #1542
219
Заметки лабораторного кота На фоне многочисленных работ о том, как нейросети разрабатывают новые белки, особый интерес представляют статьи, где новые белки были получены без какого-либо участия искусственного интеллекта. В Nature Chemical Biology вышла статья группы американских исследователей…
Главная опасность стратегии «покупаем тысячи GPU» не только финансовые затраты, хотя они огромны. Беда в том, что она вытесняет альтернативные подходы.
Вместо того чтобы понять биологический механизм и его связь со структурой и физико-химией белка, компания бросает вычислительные ресурсы на чёрный ящик надеясь, что ИИ «сам всё рассчитает».
Вместо того чтобы выявить какое-нибудь простые закономерности, компания обучает модель на 40 млрд параметров и получает... примерно то же самое, но за 50 млн долларов.
В приведённой выше статье группа Джона Чапута получила фермент C28 — ДНК-зависимую РНК-полимеразу, которая синтезирует РНК в 5 раз быстрее природных аналогов, сохраняя активность после шести часов при 90°C. И сделала это без единой нейросети.
Ни одна нейросеть сегодня не предскажет, как набор удалённых замен перестроит миллисекундные конформационные флуктуации. Не потому, что «ИИ плох», а потому, что это другая физика. В таких случаях никакое количество GPU не заменит хорошо спроектированную библиотеку, умный сортинг и аккуратную кристаллографию.
https://t.me/UkhvatNews/1444
Telegram УХВАТ В ИИ-разработке лекарств рядом стоят две стратегии: Roche и Lilly покупают тысячи GPU, а маленькие модели решают узкие задачи за счёт заранее заданных правил биологии
4 мая Drug Target Review опубликовал обзор о двух стратегиях в раннем поиске лекарств.… Вместо того чтобы понять биологический механизм и его связь со структурой и физико-химией белка, компания бросает вычислительные ресурсы на чёрный ящик надеясь, что ИИ «сам всё рассчитает».
Вместо того чтобы выявить какое-нибудь простые закономерности, компания обучает модель на 40 млрд параметров и получает... примерно то же самое, но за 50 млн долларов.
В приведённой выше статье группа Джона Чапута получила фермент C28 — ДНК-зависимую РНК-полимеразу, которая синтезирует РНК в 5 раз быстрее природных аналогов, сохраняя активность после шести часов при 90°C. И сделала это без единой нейросети.
Ни одна нейросеть сегодня не предскажет, как набор удалённых замен перестроит миллисекундные конформационные флуктуации. Не потому, что «ИИ плох», а потому, что это другая физика. В таких случаях никакое количество GPU не заменит хорошо спроектированную библиотеку, умный сортинг и аккуратную кристаллографию.
https://t.me/UkhvatNews/1444
- 👍 3
- 🤣 2
Post #1541
226
Заметки лабораторного кота Другим интересным примером применения искусственного интеллекта для разработки новых биологических молекул является недавняя работа американских исследователей под руководством Дэвида Бейкера. Они использовали комбинацию двух нейросетей — RFdiffusion и AlphaFold3…
На фоне многочисленных работ о том, как нейросети разрабатывают новые белки, особый интерес представляют статьи, где новые белки были получены без какого-либо участия искусственного интеллекта. В Nature Chemical Biology вышла статья группы американских исследователей, которые сумели разработать новый фермент методами направленной эволюции.
Прототипом фермента послужили четыре природные ДНК-полимеразы из гипертермофильных архей, которые обладают высокой термостабильностью. Исследователи заранее ввели в эти гены две мутации для отключения экзонуклеазной активности («чтобы не съедали цепь») и четыре усиливающих мутации.
Главный трюк состоял в создании библиотеки генов: они разбили ДНК всех четырёх полимераз на 48 фрагментов и перемешали их методом гомологичной рекомбинации (ДНК-шаффлинга). В результате получилась библиотека теоретической сложностью 4¹² вариантов — каждая новая полимераза представляла собой мозаику из кусочков исходных белков.
Из миллионов вариантов учёным предстояло найти те единицы, которые смогут эффективно синтезировать РНК вместо ДНК. После нескольких раундов отбора с использованием высокопроизводительного микрофлюидного сортинга был получен фермент C28, который способен синтезировать РНК с матрицы ДНК в пять раз быстрее, чем природный аналог.
При этом фермент сохраняет активность даже после шести часов нагрева при 90°C.
Самое удивительное — кристаллическая структура показала, что структура каталитического центра фермента C28 почти не изменилась по сравнению с природной полимеразой. Все 39 приобретённых в ходе эволюции мутаций лежат далеко от активного центра, что означает, что ускорение синтеза РНК произошло не за счёт изменения структуры активного центра, а за счёт изменения дальних динамических взаимодействий в белке.
То есть авторы не просто сделали работу без ИИ — они аргументированно показывают, почему ИИ здесь был бы бессилен. Таким образом, работа Чапута показывает, что классическая направленная эволюция остаётся прекрасным методом в тех областях, где ИИ пока бессилен — для поиска непредсказуемых комбинаций дальних мутаций.
Прототипом фермента послужили четыре природные ДНК-полимеразы из гипертермофильных архей, которые обладают высокой термостабильностью. Исследователи заранее ввели в эти гены две мутации для отключения экзонуклеазной активности («чтобы не съедали цепь») и четыре усиливающих мутации.
Главный трюк состоял в создании библиотеки генов: они разбили ДНК всех четырёх полимераз на 48 фрагментов и перемешали их методом гомологичной рекомбинации (ДНК-шаффлинга). В результате получилась библиотека теоретической сложностью 4¹² вариантов — каждая новая полимераза представляла собой мозаику из кусочков исходных белков.
Из миллионов вариантов учёным предстояло найти те единицы, которые смогут эффективно синтезировать РНК вместо ДНК. После нескольких раундов отбора с использованием высокопроизводительного микрофлюидного сортинга был получен фермент C28, который способен синтезировать РНК с матрицы ДНК в пять раз быстрее, чем природный аналог.
При этом фермент сохраняет активность даже после шести часов нагрева при 90°C.
Самое удивительное — кристаллическая структура показала, что структура каталитического центра фермента C28 почти не изменилась по сравнению с природной полимеразой. Все 39 приобретённых в ходе эволюции мутаций лежат далеко от активного центра, что означает, что ускорение синтеза РНК произошло не за счёт изменения структуры активного центра, а за счёт изменения дальних динамических взаимодействий в белке.
«Учитывая сложность моделирования ферментов с динамическими дальними взаимодействиями, маловероятно, что эти мутации могли бы быть идентифицированы современными вычислительными методами».
То есть авторы не просто сделали работу без ИИ — они аргументированно показывают, почему ИИ здесь был бы бессилен. Таким образом, работа Чапута показывает, что классическая направленная эволюция остаётся прекрасным методом в тех областях, где ИИ пока бессилен — для поиска непредсказуемых комбинаций дальних мутаций.
- ❤🔥 4
- 🔥 2
- ❤ 1
- 👍 1
- 🤯 1
Post #1540
15.3K
Заметки лабораторного кота Хотя способности нейросетей сильно преувеличивают, есть работы, где с помощью ИИ действительно удалось создать принципиально новые белки. Так, группа учёных из Стэнфорда и Лозанны разработала алгоритм dEVA, с помощью которого им удалось спроектировать с нуля…
Другим интересным примером применения искусственного интеллекта для разработки новых биологических молекул является недавняя работа американских исследователей под руководством Дэвида Бейкера. Они использовали комбинацию двух нейросетей — RFdiffusion и AlphaFold3 — для генерации небольших белков, способных связываться со строго определёнными последовательностями ДНК.
Особенность этой работы состоит в том, что белки проектировались «с нуля» (de novo), а не путём перебора и комбинирования природных белков вроде цинковых пальцев или TAL-эффекторов.
И именно здесь кроется главная особенность работы: несмотря на долгую историю изучения, задача программируемого распознавания произвольной последовательности ДНК оставалась нерешённой почти 40 лет. Дело в том, что природные системы распознавания ДНК (например, факторы транскрипции) устроены сложно и плохо поддаются перепроектированию под произвольную мишень. Все попытки создать искусственные аналоги либо давали белки без нужной специфичности, либо они связывали ДНК неспецифически.
Авторы цитируемой работы сформулировали задачу как поиск структуры небольшого глобулярного белка, который геометрически и химически комплементарен заданному участку двойной спирали ДНК. На первом этапе RFdiffusion генерировал тысячи вариантов белков, которые в принципе могли подходить к целевой ДНК по форме и распределению зарядов. Затем на втором этапе AlphaFold3 предсказывал, как каждый дизайн свяжется не только с целевой последовательностью, но и с десятками похожих («офф-таргетных») последовательностей.
Отбор проходили только те белки, которые предсказанно связывали строго одну мишень и игнорировали любые другие варианты даже с одной точечной заменой. В общей сложности для 15 различных последовательностей-мишеней было спроектировано по 96 вариантов потенциальных связывающих белков.
В итоге специфичные и стабильные байндеры были получены для 7 мишеней, что представляет собой почти стократное улучшение успешности по сравнению с предыдущими подходами. Экспериментальная проверка включала синтез генов, экспрессию белков в бактериях и прямые тесты на связывание с синтетическими олигонуклеотидами ДНК. Самый строгий тест состоял в том, что замена одного нуклеотида в мишени полностью разрушала связывание — это доказывало цифровую специфичность.
Эта работа отличается от обычных методов редактирования геномов (CRISPR, TALEN), где распознавание ДНК обеспечивается либо РНК, либо повторяющимися доменами, а не уникальным искусственным белком. Потенциально полученные результаты могут быть использованы при разработке искусственных репрессоров, которые блокируют конкретные гены (например, онкогены) без разрезания ДНК.
В отличие от фейковых сенсаций про «созданных ИИ вирусов», здесь ИИ действительно производит не существовавшие в природе архитектурные решения, а не просто перетасовывает природные модули. Сгенерированные белки не имеют гомологов в известных базах данных и представляют собой новый класс синтетических ДНК-связывающих доменов.
ResearchGate Generative design of sequence specific DNA binding proteins Download Citation | Generative design of sequence specific DNA binding proteins | De novo protein design has advanced rapidly in recent years, yet the programmable recognition of specific DNA sequences remains a longstanding... | Find, read and cite all the… Особенность этой работы состоит в том, что белки проектировались «с нуля» (de novo), а не путём перебора и комбинирования природных белков вроде цинковых пальцев или TAL-эффекторов.
И именно здесь кроется главная особенность работы: несмотря на долгую историю изучения, задача программируемого распознавания произвольной последовательности ДНК оставалась нерешённой почти 40 лет. Дело в том, что природные системы распознавания ДНК (например, факторы транскрипции) устроены сложно и плохо поддаются перепроектированию под произвольную мишень. Все попытки создать искусственные аналоги либо давали белки без нужной специфичности, либо они связывали ДНК неспецифически.
Авторы цитируемой работы сформулировали задачу как поиск структуры небольшого глобулярного белка, который геометрически и химически комплементарен заданному участку двойной спирали ДНК. На первом этапе RFdiffusion генерировал тысячи вариантов белков, которые в принципе могли подходить к целевой ДНК по форме и распределению зарядов. Затем на втором этапе AlphaFold3 предсказывал, как каждый дизайн свяжется не только с целевой последовательностью, но и с десятками похожих («офф-таргетных») последовательностей.
Отбор проходили только те белки, которые предсказанно связывали строго одну мишень и игнорировали любые другие варианты даже с одной точечной заменой. В общей сложности для 15 различных последовательностей-мишеней было спроектировано по 96 вариантов потенциальных связывающих белков.
В итоге специфичные и стабильные байндеры были получены для 7 мишеней, что представляет собой почти стократное улучшение успешности по сравнению с предыдущими подходами. Экспериментальная проверка включала синтез генов, экспрессию белков в бактериях и прямые тесты на связывание с синтетическими олигонуклеотидами ДНК. Самый строгий тест состоял в том, что замена одного нуклеотида в мишени полностью разрушала связывание — это доказывало цифровую специфичность.
Эта работа отличается от обычных методов редактирования геномов (CRISPR, TALEN), где распознавание ДНК обеспечивается либо РНК, либо повторяющимися доменами, а не уникальным искусственным белком. Потенциально полученные результаты могут быть использованы при разработке искусственных репрессоров, которые блокируют конкретные гены (например, онкогены) без разрезания ДНК.
В отличие от фейковых сенсаций про «созданных ИИ вирусов», здесь ИИ действительно производит не существовавшие в природе архитектурные решения, а не просто перетасовывает природные модули. Сгенерированные белки не имеют гомологов в известных базах данных и представляют собой новый класс синтетических ДНК-связывающих доменов.
- 🔥 5
Post #1537
1.26K
Forever and BioMed Наука в очередной раз выяснила - в Жизни всё сложно Если спросить простого советского биолога: сколько белков закодировано в геноме человека? то он начнёт уверенно отвечать: около двадцати тысяч кодирующих генов... учитываем сплайсинг, альтернативные промоторы…
Эти короткие ORFs – это возможно, именно то, что эволюционные биологи называют «ранними стадиями рождения белков». Они нестабильны, функционально ещё «не уверены», но уже попали в поле естественного отбора.
- 🤔 3
- ❤ 2
- 👍 1
Post #1536
230
Forwarded from Forever and BioMed
Наука в очередной раз выяснила - в Жизни всё сложно
Если спросить простогосоветского биолога: сколько белков закодировано в геноме человека? то он начнёт уверенно отвечать: около двадцати тысяч кодирующих генов... учитываем сплайсинг, альтернативные промоторы, пост-трансляционные модификации, вотэтовсё...
...но масштабное исследование, только что опубликованное в Nature ⬅️ показывает: даже прежняя картина была слишком простой, чтобы оказаться правдой 🤓
В геноме нашли тысячи коротких участков, которые раньше не считались полноценными генами, но всё же могут считываться рибосомой и собираться в аминокислотные последовательности. Это не обязательно "белки" в привычном смысле (как стабильные молекулярные машины с понятной функцией) - но реальные продукты трансляции, которые клетка может производить, разрушать, использовать в каких-то особых состояниях. Самое сильное - не сенсационный заход "британские учёные нашли тысячи новых генов". Напротив, авторы очень аккуратны: они предлагают новые промежуточные категории microproteins и peptideins, это такие продукты трансляции, которые уже нельзя игнорировать как шум (но и рано объявлять полноценными белками).
В работе проверили более 7 тысяч (!) неканонических ORFs (Open Reading Frames, коротких рамок считывания) за пределами устоявшейся аннотации - и оказалось:
🔹четверть из них оставляют заметный след в протеомных данных - их фрагменты можно увидеть среди массы пептидов, которые наполняют клетки, а значит они активно участвуют в биохимических и сигнальных реакциях,
🔹многие "предъявляются" на HLA-молекулах - т.е. они доходят до уровня, на котором иммунная система может их заметить; это очень важно для практического биомеда и конкретно для онко-иммунологии - если опухоль "показывает" такие пептиды на HLA, они могут подсказать новые мишени для антител, вакцин, клеточной терапии,
🔹далее, это интереснейший материал для фундаментальной биологии; возможно, в лице таких фрагментов мы видим ранние стадии рождения белков - в т.ч. с новыми структурами и функциями - ещё "не уверенных", но уже попавших в поле эволюции.
Новые инсайды для важнейших вопросов Науки: устройства иммунитета, развития рака, эволюции генов - и в целом понимания того, где проходит граница между и "черновиками" и "чистовиками" в книге Жизни 🧬
Если спросить простого
...но масштабное исследование, только что опубликованное в Nature ⬅️ показывает: даже прежняя картина была слишком простой, чтобы оказаться правдой 🤓
В геноме нашли тысячи коротких участков, которые раньше не считались полноценными генами, но всё же могут считываться рибосомой и собираться в аминокислотные последовательности. Это не обязательно "белки" в привычном смысле (как стабильные молекулярные машины с понятной функцией) - но реальные продукты трансляции, которые клетка может производить, разрушать, использовать в каких-то особых состояниях. Самое сильное - не сенсационный заход "
В работе проверили более 7 тысяч (!) неканонических ORFs (Open Reading Frames, коротких рамок считывания) за пределами устоявшейся аннотации - и оказалось:
🔹четверть из них оставляют заметный след в протеомных данных - их фрагменты можно увидеть среди массы пептидов, которые наполняют клетки, а значит они активно участвуют в биохимических и сигнальных реакциях,
🔹многие "предъявляются" на HLA-молекулах - т.е. они доходят до уровня, на котором иммунная система может их заметить; это очень важно для практического биомеда и конкретно для онко-иммунологии - если опухоль "показывает" такие пептиды на HLA, они могут подсказать новые мишени для антител, вакцин, клеточной терапии,
🔹далее, это интереснейший материал для фундаментальной биологии; возможно, в лице таких фрагментов мы видим ранние стадии рождения белков - в т.ч. с новыми структурами и функциями - ещё "не уверенных", но уже попавших в поле эволюции.
Новые инсайды для важнейших вопросов Науки: устройства иммунитета, развития рака, эволюции генов - и в целом понимания того, где проходит граница между и "черновиками" и "чистовиками" в книге Жизни 🧬
- ❤ 5
- 👍 3
- 🔥 3
Post #1535
246
Заметки лабораторного кота Вместо липидных наночастиц они использовали «упакованную частицу»
Вообще, развитие методов генной инженерии и, вообще, любой адресной доставки лекарственных препаратов невозможно без поиска новых современных материалов. Сейчас всё внимание сосредоточено на липидных наночастицах и вирусных векторах, но есть и другие интересные решения.
Довольно перспективным материалом для адресной доставки является... сама молекула ДНК. Однако в данном случае она используется не как носитель генетической информации, а как полимер, обладающий рядом уникальных свойств. Речь идёт о технологии ДНК-оригами, которая позволяет создавать программируемые двух- и трёхмерные наноструктуры, к которым можно пришивать любые молекулы с субнанометровой точностью.
Интересным примером использования ДНК-оригами в медицине является проект вакцины DoriVac, которую разрабатывает известный учёный Уильям Ши из Гарварда и Института Висса. Недавно в журнале Nature Biomedical Engineering вышла статья, где его команда описывает применение DoriVac для борьбы с тремя вирусными инфекциями одновременно. В работе показано, что разрабатываемая платформа ими эффективна против SARS-CoV-2, ВИЧ и Эболы — достаточно заменить пептидный антиген.
Особенность этой работы состоит в том, что иммунный ответ определяется не только химической структурой антигена, но и его нанометровым позиционированием. Адъювант CpG и вирусный пептид располагаются на противоположных сторонах квадратной ДНК-оригами с субнанометровой точностью. Интервал между молекулами CpG составляет ровно 3.5 нанометра, что идеально подходит для кластеризации TLR9-рецепторов дендритных клеток.
Именно такая правильная геометрия позволяет DoriVac активировать не только гуморальный, но и полноценный клеточный иммунитет (CD8+ Т-клетки), что является слабым местом многих вакцин, включая мРНК-препараты. В отличие от классических мРНК-вакцин, DoriVac стабильна при 4°C в течение нескольких недель и не требует глубокой заморозки, что даёт колоссальное логистическое преимущество.
В сравнительных доклинических исследованиях на мышах DoriVac, нагруженная полноразмерным спайковым белком, показала иммунный ответ, сопоставимый или даже превосходящий коммерческие вакцины Moderna и Pfizer при меньших признаках истощения Т-клеток.
Ну, и самое главное: платформа DoriVac – это не какое-то одно лекарство, а модульный конструктор, который может модифицирован под любую другую задачу. Уильям Ши ранее уже доказал её эффективность в онкологии, а теперь просто поменял начинку и получил противовирусную вакцину. Эта история – пример того, что будущее биотехнологий лежит не только в поисках новых терапевтических молекул, но и в разработке новых материалов с программируемой архитектурой.
Довольно перспективным материалом для адресной доставки является... сама молекула ДНК. Однако в данном случае она используется не как носитель генетической информации, а как полимер, обладающий рядом уникальных свойств. Речь идёт о технологии ДНК-оригами, которая позволяет создавать программируемые двух- и трёхмерные наноструктуры, к которым можно пришивать любые молекулы с субнанометровой точностью.
Интересным примером использования ДНК-оригами в медицине является проект вакцины DoriVac, которую разрабатывает известный учёный Уильям Ши из Гарварда и Института Висса. Недавно в журнале Nature Biomedical Engineering вышла статья, где его команда описывает применение DoriVac для борьбы с тремя вирусными инфекциями одновременно. В работе показано, что разрабатываемая платформа ими эффективна против SARS-CoV-2, ВИЧ и Эболы — достаточно заменить пептидный антиген.
Особенность этой работы состоит в том, что иммунный ответ определяется не только химической структурой антигена, но и его нанометровым позиционированием. Адъювант CpG и вирусный пептид располагаются на противоположных сторонах квадратной ДНК-оригами с субнанометровой точностью. Интервал между молекулами CpG составляет ровно 3.5 нанометра, что идеально подходит для кластеризации TLR9-рецепторов дендритных клеток.
Именно такая правильная геометрия позволяет DoriVac активировать не только гуморальный, но и полноценный клеточный иммунитет (CD8+ Т-клетки), что является слабым местом многих вакцин, включая мРНК-препараты. В отличие от классических мРНК-вакцин, DoriVac стабильна при 4°C в течение нескольких недель и не требует глубокой заморозки, что даёт колоссальное логистическое преимущество.
В сравнительных доклинических исследованиях на мышах DoriVac, нагруженная полноразмерным спайковым белком, показала иммунный ответ, сопоставимый или даже превосходящий коммерческие вакцины Moderna и Pfizer при меньших признаках истощения Т-клеток.
Ну, и самое главное: платформа DoriVac – это не какое-то одно лекарство, а модульный конструктор, который может модифицирован под любую другую задачу. Уильям Ши ранее уже доказал её эффективность в онкологии, а теперь просто поменял начинку и получил противовирусную вакцину. Эта история – пример того, что будущее биотехнологий лежит не только в поисках новых терапевтических молекул, но и в разработке новых материалов с программируемой архитектурой.
- ❤ 4
- 👍 1
- 🔥 1
Post #1534
237
Заметки лабораторного кота В этой прекрасной схеме настораживает то, что если при ex vivo CAR-T клетки модифицируют вне тела, их можно проверить, охарактеризовать, а в случае тяжёлой токсичности даже удалить (хотя это сложно), то при in vivo CAR-T модификация происходит прямо внутри…
Несмотря на все эти недостатки (риски неспецифической доставки, потенциальная онкогенность, невозможность «отключить» клетки и долгосрочную токсичность) генетическое редактирование, цель которого – получение CAR-T-клеток напрямую в организме пациента, остаётся крайне заманчивой стратегией.
Этот подход позволит отойти от дорогостоящей и длительной процедуры ex vivo-модификации клеток, сделает терапию доступнее и, возможно, даже эффективнее.
Недавно в журнале Nature вышла статья, в которой группа исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско при участии нобелевского лауреата Дженнифер Дудны поделилась своими результатами по применению двухкомпонентной системы доставки для сайт-специфичной интеграции гена CAR в геном Т-клеток.
В отличие от традиционных методов ex vivo CAR-T, где CAR встраивается в ДНК извлечённых клеток с помощью ретровирусов (случайная интеграция) или CRISPR (более точная, но всё ещё вне организма), здесь всё происходит in vivo. В отличие от работы ParcelBio, где использовали линейную мРНК с усиленной стабильностью (APEXm) для временной выработки CAR, здесь выбрали принципиально другой подход: постоянное изменение генома. Вместо мРНК-инструкции, которая работает несколько дней и деградирует, они доставляют в Т-клетку редактор генома (CRISPR-Cas9) и ДНК-матрицу с геном CAR.
Вместо липидных наночастиц они использовали «упакованную частицу» (EDV) для Cas9 и эволюционированный AAV-вирус (AAV-hT7) для ДНК. Главная инновация в том, что CAR-ген не имеет собственного промотора (включателя) и может встроиться только в строго определённое место — локус TRAC (T-cell receptor alpha constant). Это обеспечивает высокую специфичность (CAR включается только в Т-клетках и только при их активации) и равномерную экспрессию.
У этого подхода есть свои достоинства и недостатки, особенно в сравнении с мРНК-стратегией ParcelBio.
В отличие от мРНК изменения в ДНК носят постоянный характер. Не нужно повторных инфузий. В отличие от случайной интеграции ретровирусов или вариабельной трансфекции мРНК, здесь каждый отредактированный Т-клеточный клон экспрессирует CAR одинаково, что может предотвращать преждевременное истощение клеток. Поскольку CAR не имеет промотора, он не включится, даже если ДНК случайно попадёт в другую клетку. Это дополнительный уровень безопасности, которого нет у мРНК.
Но продолжением достоинств явлений являются их недостатки. При мРНК-терапии эффект затухает сам через несколько дней; если что-то пошло не так, можно переждать или ввести иммуносупрессоры. При редактировании генома Т-клетка меняется навсегда. Неконтролируемую экспансию или атаку на здоровые ткани остановить практически невозможно. CRISPR in vivo может изменить другие участки генома, включая гены супрессоры опухолей. При мРНК геном не трогается, такой риск отсутствует. Ну, и иммуногенность векторов тоже никто не отменял. И EDV, и особенно AAV могут вызывать нейтрализующие антитела, что делает повторное введение невозможным.
Долгосрочная безопасность не изучена. Что случится через год или пять лет после того, как у пациента появятся стабильные CAR-T-клетки с неизвестным репертуаром специфичностей?
Но есть у работы ещё один важный прикладной аспект:
Этот подход позволит отойти от дорогостоящей и длительной процедуры ex vivo-модификации клеток, сделает терапию доступнее и, возможно, даже эффективнее.
Недавно в журнале Nature вышла статья, в которой группа исследователей из Калифорнийского университета в Сан-Франциско при участии нобелевского лауреата Дженнифер Дудны поделилась своими результатами по применению двухкомпонентной системы доставки для сайт-специфичной интеграции гена CAR в геном Т-клеток.
В отличие от традиционных методов ex vivo CAR-T, где CAR встраивается в ДНК извлечённых клеток с помощью ретровирусов (случайная интеграция) или CRISPR (более точная, но всё ещё вне организма), здесь всё происходит in vivo. В отличие от работы ParcelBio, где использовали линейную мРНК с усиленной стабильностью (APEXm) для временной выработки CAR, здесь выбрали принципиально другой подход: постоянное изменение генома. Вместо мРНК-инструкции, которая работает несколько дней и деградирует, они доставляют в Т-клетку редактор генома (CRISPR-Cas9) и ДНК-матрицу с геном CAR.
Вместо липидных наночастиц они использовали «упакованную частицу» (EDV) для Cas9 и эволюционированный AAV-вирус (AAV-hT7) для ДНК. Главная инновация в том, что CAR-ген не имеет собственного промотора (включателя) и может встроиться только в строго определённое место — локус TRAC (T-cell receptor alpha constant). Это обеспечивает высокую специфичность (CAR включается только в Т-клетках и только при их активации) и равномерную экспрессию.
У этого подхода есть свои достоинства и недостатки, особенно в сравнении с мРНК-стратегией ParcelBio.
В отличие от мРНК изменения в ДНК носят постоянный характер. Не нужно повторных инфузий. В отличие от случайной интеграции ретровирусов или вариабельной трансфекции мРНК, здесь каждый отредактированный Т-клеточный клон экспрессирует CAR одинаково, что может предотвращать преждевременное истощение клеток. Поскольку CAR не имеет промотора, он не включится, даже если ДНК случайно попадёт в другую клетку. Это дополнительный уровень безопасности, которого нет у мРНК.
Но продолжением достоинств явлений являются их недостатки. При мРНК-терапии эффект затухает сам через несколько дней; если что-то пошло не так, можно переждать или ввести иммуносупрессоры. При редактировании генома Т-клетка меняется навсегда. Неконтролируемую экспансию или атаку на здоровые ткани остановить практически невозможно. CRISPR in vivo может изменить другие участки генома, включая гены супрессоры опухолей. При мРНК геном не трогается, такой риск отсутствует. Ну, и иммуногенность векторов тоже никто не отменял. И EDV, и особенно AAV могут вызывать нейтрализующие антитела, что делает повторное введение невозможным.
Долгосрочная безопасность не изучена. Что случится через год или пять лет после того, как у пациента появятся стабильные CAR-T-клетки с неизвестным репертуаром специфичностей?
Но есть у работы ещё один важный прикладной аспект:
ГСПК можно было модифицировать таким образом, чтобы они дифференцировались в B-клетки, продуцирующие флуоресцентный белок наряду с антителом, что предполагает возможность использования этого подхода для доставки других типов белковых терапевтических препаратов.
- ❤ 4
- 🔥 3
- 👍 1
Post #1533
225
Forwarded from Заметки лабораторного кота
Сколько фармакоэкономистов нужно, чтобы поменять лампочку? Правильный ответ — четыре. Один оценит стоимость замены лампочки, второй — рассчитает срок службы новой лампочки, третий выяснит, как изменится качество жизни благодаря свету от новой лампочки, и, наконец, последний предоставит всю информацию лицу, принимающему решение, таким образом, чтобы убедить его выкрутить старую лампочку и поставить новую.
- ❤ 3
- 👍 3
- 🔥 1
- 😁 1
Post #1532
364
Заметки лабораторного кота Они говорят: «Сверхразум (Artificial Superintelligence) справился бы с раком за пару лет, решил бы проблему долголетия и победил бы саму смерть». Это распространённое заявление со стороны лоббистов ИИ, акселерационистов и наивных технофетишистов. Но это заявление…
Обещания победить старение за пару лет — это театр. Настоящий прогресс реален, но он измеряется в долях QALY и требует десятилетий. И это нормально — так работает биология.
Пару дней назад Александр Жаворонков — генеральный директор Insilico Medicine (компании, которая сама разрабатывает ИИ для открытия лекарств) — опубликовал своё мнение, подтверждающее скепсис Джеффри Миллера.
Жаворонков — не случайный критик. Он глубоко погружён в обе темы: и в ИИ, и в исследования долголетия. И свои выводы он построил на оригинальном, почти анекдотическом, но очень показательном эксперименте.
Он просто опросил восемь передовых ИИ-моделей (включая GPT-5.5, Claude Opus 4.7 и DeepSeek V4), сколько лет здоровой жизни могут реально добавить лучшие известные препараты. И получил очень скромные цифры.
Пока ни один из существующих лекарственных препаратов не сдвинул максимальную продолжительность жизни человека, и даже идеальная комбинация всех существующих средств (рапамицин, метформин, статины, GLP-1 и т.д.) для здорового 50-летнего мужчины даёт менее 2 лет ожидаемой продолжительности жизни и около 8 месяцев максимальной. Причём чем умнее модель, тем консервативнее оценка — потому что она лучше учитывает перекрывающиеся риски и долгие циклы проверки.
Жаворонков делает два очень жёстких вывода, которые полностью подтверждают позицию Миллера.
Во-первых, регуляторный и временной барьер непреодолим. Даже если ИИ завтра предложит идеальную молекулу от старения, клинические испытания на здоровых людях потребуют 20–30 лет наблюдений. Регуляторного пути «лекарство для здорового долголетия» сейчас не существует. Это не техническая проблема интеллекта — это проблема биологии и бюрократии, которую не решит никакой сверхразум.
Во-вторых, большинство «пророков долголетия» никогда не держали в руках реальных лекарств.
Они никогда не сидели на разборе результатов второй фазы испытаний. Они не видели, как перспективная молекула разбивается о токсикологию. Они не понимают, что нужно, чтобы одобрить терапию долголетия.
- ❤ 5
- 👍 3
- 🔥 2
Post #1531
15.2K
Заметки лабораторного кота Вот такую интересную новость тиражируют СМИ. Искусственный интелект придумал новую жизнь. Учёные из Института Arc использовали нейросеть, чтобы создать новые вирусы. Они загрузили в неё ДНК уже существующих вирусов и попросили придумать новые. Из 302 сгенерированных…
Хотя способности нейросетей сильно преувеличивают, есть работы, где с помощью ИИ действительно удалось создать принципиально новые белки. Так, группа учёных из Стэнфорда и Лозанны разработала алгоритм dEVA, с помощью которого им удалось спроектировать с нуля фермент, осуществляющий одну из самых распространённых реакций в природе — разрыв фосфатных связей (таковые наполняют ДНК, РНК, сигнальные молекулы и энергетические депо клетки).
Главное, что показали авторы — такой фермент ИИ может спроектировать очень не похожим на природные аналоги. В отличие от подходов, где нейросеть просто комбинирует существующие природные модули, dEVA начал со случайных последовательностей и затем подгонял их под заданные критерии: связывание ионов цинка, стабильность белка и совместимость последовательности со структурой.
Их белок как бы “эволюционировал” внутри алгоритма, который шаг за шагом менял, скрещивал и отбирал варианты, пока те не достигли оптимума по всем параметрам одновременно. Полученный результат – белок, который исследователи назвали desB, — крайне отличается от природных ферментов: его активный центр, содержащий два иона цинка, не имеет аналогов ни в одной известной природной структуре.
При этом синтезированный в лаборатории desB продемонстрировал каталитическую эффективность на уровне лучших природных фосфатаз. Другими словами, ИИ не скопировал и не переставил природные детали, а нашёл совершенно новое, несуществующее в природе архитектурное решение для химической задачи.
Это, кстати, имеет большое значение и с точки зрения фундаментальной науки, оказывается, природа не исчерпала все возможные варианты строения каталитических центров ферментов, и, возможно, существуют миллионы эффективных вариантов ферментов.
Для прикладной науки это означает, что мы не ограничены библиотекой природных решений при разработке новых ферментов.
Главное, что показали авторы — такой фермент ИИ может спроектировать очень не похожим на природные аналоги. В отличие от подходов, где нейросеть просто комбинирует существующие природные модули, dEVA начал со случайных последовательностей и затем подгонял их под заданные критерии: связывание ионов цинка, стабильность белка и совместимость последовательности со структурой.
Их белок как бы “эволюционировал” внутри алгоритма, который шаг за шагом менял, скрещивал и отбирал варианты, пока те не достигли оптимума по всем параметрам одновременно. Полученный результат – белок, который исследователи назвали desB, — крайне отличается от природных ферментов: его активный центр, содержащий два иона цинка, не имеет аналогов ни в одной известной природной структуре.
При этом синтезированный в лаборатории desB продемонстрировал каталитическую эффективность на уровне лучших природных фосфатаз. Другими словами, ИИ не скопировал и не переставил природные детали, а нашёл совершенно новое, несуществующее в природе архитектурное решение для химической задачи.
Это, кстати, имеет большое значение и с точки зрения фундаментальной науки, оказывается, природа не исчерпала все возможные варианты строения каталитических центров ферментов, и, возможно, существуют миллионы эффективных вариантов ферментов.
Для прикладной науки это означает, что мы не ограничены библиотекой природных решений при разработке новых ферментов.
- 🔥 6
- ❤ 1
- 👍 1