Другим интересным примером применения искусственного интеллекта для разработки новых биологических молекул является недавняя работа американских исследователей под руководством Дэвида Бейкера. Они использовали комбинацию двух нейросетей — RFdiffusion и AlphaFold3 — для генерации небольших белков, способных связываться со строго определёнными последовательностями ДНК.

Особенность этой работы состоит в том, что белки проектировались «с нуля» (de novo), а не путём перебора и комбинирования природных белков вроде цинковых пальцев или TAL-эффекторов.

И именно здесь кроется главная особенность работы: несмотря на долгую историю изучения, задача программируемого распознавания произвольной последовательности ДНК оставалась нерешённой почти 40 лет. Дело в том, что природные системы распознавания ДНК (например, факторы транскрипции) устроены сложно и плохо поддаются перепроектированию под произвольную мишень. Все попытки создать искусственные аналоги либо давали белки без нужной специфичности, либо они связывали ДНК неспецифически.

Авторы цитируемой работы сформулировали задачу как поиск структуры небольшого глобулярного белка, который геометрически и химически комплементарен заданному участку двойной спирали ДНК. На первом этапе RFdiffusion генерировал тысячи вариантов белков, которые в принципе могли подходить к целевой ДНК по форме и распределению зарядов. Затем на втором этапе AlphaFold3 предсказывал, как каждый дизайн свяжется не только с целевой последовательностью, но и с десятками похожих («офф-таргетных») последовательностей.

Отбор проходили только те белки, которые предсказанно связывали строго одну мишень и игнорировали любые другие варианты даже с одной точечной заменой. В общей сложности для 15 различных последовательностей-мишеней было спроектировано по 96 вариантов потенциальных связывающих белков.

В итоге специфичные и стабильные байндеры были получены для 7 мишеней, что представляет собой почти стократное улучшение успешности по сравнению с предыдущими подходами. Экспериментальная проверка включала синтез генов, экспрессию белков в бактериях и прямые тесты на связывание с синтетическими олигонуклеотидами ДНК. Самый строгий тест состоял в том, что замена одного нуклеотида в мишени полностью разрушала связывание — это доказывало цифровую специфичность.

Эта работа отличается от обычных методов редактирования геномов (CRISPR, TALEN), где распознавание ДНК обеспечивается либо РНК, либо повторяющимися доменами, а не уникальным искусственным белком. Потенциально полученные результаты могут быть использованы при разработке искусственных репрессоров, которые блокируют конкретные гены (например, онкогены) без разрезания ДНК.

В отличие от фейковых сенсаций про «созданных ИИ вирусов», здесь ИИ действительно производит не существовавшие в природе архитектурные решения, а не просто перетасовывает природные модули. Сгенерированные белки не имеют гомологов в известных базах данных и представляют собой новый класс синтетических ДНК-связывающих доменов.