ComputAgeChannel

Я в целом не склонен разглагольствовать много на эту тему, но раз в пятилетку стоит напомнить чем мы тут и почему занимаемся. С Мишей согласен полностью.

На 18-й минуте блогер говорит, что у него нет стопроцентной веры в то, что вылечить старение возможно.

Пётр Федичев в ответ стал объяснять, что существуют голые землекопы и что они вселяют надежду. Я же прервал просмотр и пошёл изложить свою позицию сюда.

Конечно, я могу привести десятки аргументов в пользу того, что продление жизни теоретически возможно. Но они никого особо не убеждают. Пока продление жизни не будет доказано в клинической практике, никакой стопроцентной веры не появится. Любые достижения наук о старении, пока они не воплотились в одобренное FDA лекарство от старости, будут объявляться недостаточными.

Дело в том, что никакая стопроцентная вера не нужна. У меня, к примеру, нет и одного процента уверенности в том, что конкретно я доживу до появления технологий продления жизни. Не повезло мне с годом рождения. Хотя славные это были времена. Но не суть.

На самом деле хватит и 0,0000001% надежды на то, что это произойдёт, чтобы из рациональных соображений поставить всё на продление жизни. Для этого нужно просто по-настоящему ценить жизнь. Логика здесь очень простая: жизнь движется к смерти, смерть — худшее, что может случиться, а ничего, кроме этого исчезающе малого шанса, у тебя нет. Смерть обнулит всё.

Требование 100%, 50% или 10% веры — это каприз, инфантилизм и конформизм, не позволяющие увидеть масштаб катастрофы. Тебя не станет — навсегда. Даже если бы единственным достижением науки был бы микроскоп, всё равно имело бы смысл немедленно начать действовать.

Недаром интервьюер в начале говорит: «И главное — не просто жить долго, а жить долго качественно».

С чего бы это вдруг? Как раз главное — остаться в живых. А дополнительные условия лишь отвлекают внимание. Людям всё время кажется, что они живут недостаточно хорошо, а потом они перестают жить — и всё.

На мой взгляд, ответ на вопрос «Почему мы должны поверить в возможность продления жизни?» звучит так:

«Вы просто должны поверить в неотвратимое приближение собственной смерти и дать этому факту оценку. Тогда вы быстренько узнаете и о голых землекопах, и о волосатых мышах, и о необходимости финансировать учёных, и о роли AI в продлении жизни. AI может сделать всё; единственное, чего он не сможет, — захотеть жить за вас».

Кстати, я твёрдо уверен, что возможности одного только ChatGPT в исследованиях старения не используются даже на 1%. Почему? Нет достаточной воли к жизни.

Скажу ещё одну важную вещь. Что значит по-настоящему хотеть жить? Это значит прилагать настоящие, полноценные усилия.

Как это возможно? Чёрт знает. Может быть, человек встаёт утром и спрашивает себя: «Что я могу сделать максимальное, чтобы остаться в живых?»

⭐️Коммюнити растет!
Коллеги собрали целую папку каналов на тему борьбы со старением и иммортализмом в широком смысле. Тут каждый найдет на свой вкус:

🔗Ссылка на папку

Добавьте к этому целенаправленные усилия по экспериментальной проверке механизма и на выходе получается, что нам нужен целый институт талантливых аспирантов и научных руководителей, въедливо систематизирующих все механизмы старения по их важности.

Чтож в заключение добавлю, что наша количественная оценка смертоносности соматических мутаций на сегодняшний день является лучшей. Но не стоит обманываться, лучшая она лишь потому что единственная. Поэтому, я очень надеюсь, что вскоре выйдет статья громогласно опровергающая наш результат и дающая более точную оценку с кучей экспериментальных выкладок. Это будет означать, что мы сдвинули область в нужном направлении и старение наконец дозреет до того чтобы называться количественной наукой.

⭐️И конечно, огромное спасибо моим коллегам: Евгению Ефимову, Владу Федотову, Леониду Малаеву и Екатерине Храмеевой. Было очень трудно, но мы прошли через это!

Чтож, пора и мне отреагировать на крайне неожиданный ажиотаж вокруг нашей новой статьи про соматические мутации и предел продолжительности жизни. Статья набрала уже 63к+ (см скриншот) accesses на сайте журнала за всего лишь месяц, была 67 раз ретвитнута, упомянута в некоторых известных изданиях: Daily Mail, Vice, Independent, - и даже репостнута титанами русского лонджевити: раз, два.

Про наш основной результат я уже писал здесь - он не претерпел качественных изменений после процедуры ответа рецензентам (коих было 5). Мне бы хотелось поговорить о другом, о том, что эта статья, как мне кажется, на самом деле значит для области и отчасти объясняет вынужденность серии моих постов про институт выше.

Видите ли в биологии старения сложился консенсус, что нет единого механизма старения, способного объяснить все многообразие феноменов. Стало принято протокольно перечислять холлмарки или механизмы старения, после чего фокусироваться на некотором(-ых) из них и искать против них какое-либо лекарство. Однако, в области отсутствует консенсус относительно того какие механизмы старения считать более важными, а какие менее важными? (определение механизма старения давал тут) Хуже того, до нашей работы, практически отсутствовала дискуссия о том, как именно количественно охарактеризовать "важность" механизма. Всяческие "полу-интуитивные оценки" важности механизмов - порождающие целые отдельные теории старения (вспомним тут ROS или укорочение теломер) - не очень надежная история. Потому, я считаю нашим основным вкладом то, что мы нашли методологию, пусть и несколько топорную, для количественного ранжирования механизмов.

Вот суть этой методологии, кратко:
🟡 Определите "нестареющий бейзлайн", то есть определите/вычислите внешний уровень смертности (extrinsic mortality) для некоторого вида, зафиксировав для этого некоторый уровень смертности характерный для вида в его наилучший с точки зрения конкуренции и репродукции (праймовый, если угодно) период. Напомню, у нас это были люди в 20-30 летнем возрасте.
🟡 Определите в этой системе механизм старения, пренебрегая прочими, и позволив ему разрушать организм самостоятельно. У нас это были соматические мутации, но вполне можно было взять и клональную экспансию иммунных клеток, гликирование межклеточного матрикса, накопление амилоидов, липофусцина, транстирретина..., накопление эпигенетического шума и т.д.
🟡 Экстраполируйте действие этого механизма, на сколь угодно большое время вперед и посмотрите как быстро он начнет "убивать" представителей вида.
🟡 (!) Соотнесите ваши выкладки с экспериментальными наблюдениями - попытайтесь протестировать или опровергнуть вашу количественную оценку.

Эта, на первый взгляд, простая схема бесконечной генерации научных статей исследования позволяет приблизительно оценить смертосность механизма старения для данного вида. И, соответственно, позволяет приоритизировать усилия в наших бесчисленных попытках вылечить старение. Если механизм убьет половину популяции за 140-190 лет (как в случае мутаций), то возможно он менее важен по сравнению с механизмом способным убить половину популяции за 110 лет.

Мудрые скажут: но ведь механизмы, очевидно, взаимодействуют и усиливают друг друга. Здесь я ловко парирую - это тема дальнейших исследований. А внутри меня плещется тихий ужас вот от чего. Дело в том, что разработка моделей для соматический мутаций - относительно простого механизма с точки зрения затрат когнитивных ресурсов для понимания его особенностей - заняла у нас больше года! А механизмов старения много. Получается, что под каждый механизм старения, должен наниматься целый аспирант, который всю аспирантуру тратит на его детальное изучение и, если ему повезет с данными и подпиской на LLM, финиширует в виде модели оценивающей смертоносность его механизма. И все это даже не для того чтобы вылечить старение, но для того чтобы просто понять каким его аспектом заниматься наиболее эффективно.

Институт Изучения Старения (6/6) - Сколько стоит шанс на продление жизни на 30 и более лет?

Завершу я цикл этих постов скучной, но важной темой - сколько это все стоит? Считать деньги я не умею, поэтому я решил сделать простейшее и доступное каждому из вас упражнение. Я загрузил предыдущие 5 постов в Claude Opus Max Effort в режиме Deep Research и спросил его сколько стоит моя мечта, если бы она была реализована в РФ 2026 года. Естественно, к полученной ниже оценке нужно относиться, как... к оценке. ИИ не является супер экспертом знакомым со всеми тонкостями бюджетообразования в реалиях РФ, но если относиться к нему как к студенту, закончившему все магистратуры, то можно ожидать, что он по крайней мере не ошибется в порядке величин. На всякий случай, я сам перепроверил порядок цифр и попросил своего друга Алексея Стрыгина вайб-чекнуть результат (кстати подпишитесь на его ультра-полезный longevity-economics канал).

Итак, сколько стоит Институт Изучения Старения?
Полная 10-летняя стоимость оценивается в 50–60 млрд ₽ (~$680–810 млн) из которых:
- CAPEX (кап затраты) - 16–22 млрд ₽
- OPEX (операционные на 10 лет, недисконтированные) ~30 млрд ₽ + 3–6 млрд ₽ на одно флагманское клиническое испытание геропротектора.
Документ с чуть более подробной детализацией затрат прикрепляю к этому посту.

Много это или мало?
Поскольку таких денег у меня нет (иначе я бы делал институт, а не эти посты), мне стало интересно с чем сопоставима полученная сумма. Сделал простенькую инфографику, которая прикреплена ниже и говорит сама за себя. Отдельно подчеркну, что все проценты в ней это отношение суммарных затрат проекта за 10 лет к разичным годовым величинам, что добавляет контраста. Забавно, и извините здесь за популизм, но шанс на продление жизни на 30 и более лет, обошелся бы каждому россиянину в ~600 рублей, при условии, что они бы "скинулись" на такой институт.

Один результат сравнения я все-таки прокомментирую. С тех пор как я стал изучать биологию, мне все боле стало казаться странным, насколько асимметрично наше отношение к двум глобальным достижениям человечества за последнее столетие: к полету человека в космос и к расшифровке полного генома человека. Я большой любитель космологии, но второе достижение мне кажется намного более крутым исходом работы международной коллаборации, на которую было потрачено порядка $3 млрд., что в текущих ценах можно оценить как ~$5 млрд. Бюджет сопоставимый с годовым бюджетом космической программы России 2026 года. Нужно ли пояснять насколько сильно перевернул проект "геном человека" наши представления о биологии, сколько дал возможностей для появления новых технологий, сколько породил рабочих мест, а сколько спас жизней? Настоящая биология делается в замкнутых скромных помещениях и не располагает зрелищами в виде запуска огромных цистерн на орбиту. Ее трудно понять, отчего трудно оценить ее важность в нашей жизни. Потому она не получает достойного финансирования. Биологии старения в этом смысле еще труднее. Проект стоимостью 16% годового бюджета космической программы, мог бы перевернуть наш социальный уклад, сделав возможной жизнь до 100 лет, остается в тени, ввиду своей "непривлекательности", "непонятности" и "высокого риска".

Глобальный итог.
Институт изучения старения, способный ставить перед собой глобальную (национальную?) и амбициозную цель продления жизни на 30+ лет, более чем реален. Даже если полученная оценка затрат на него занижена в 2-3 раза, это не сильно меняет картину в перспективе получения десятков триллионов экономического эффекта от продления здоровой жизни населения. Конкретные сценарии финансирования института, его конкретная структура и фокус на различных направлениях могут и должны обсуждаться отдельно более широкой командой специалистов самых разных областей. Моя серия постов лишь попытка привлечь внимание к острой необходимости такого обсуждения, ввиду, надвигающегося во всем мире, демографического кризиса. Это попытка "заразить" кого-то идеей о создании такого института, быть может даже не одного. В конечном счете, речь ведь идет даже не о глобальном экономическом эффекте, а о длительности вашей собственной собственной жизни.

Институт Изучения Старения (5/6) - Практический Блок: Геронтологический отдел.

Очевидно, что, тестирование терапии против старения невозможно без площадки для такого тестирования. Как и любой крупный медицинский научный центр (напр. онкоцентр им. Блохина или кардиоцентр им. Чазова), полноценный Институт Изучения Старения должен обладать своей клиникой. Я не стану пытаться придумывать KPI для клиники или описывать сферу ее компетенций - здесь уже сформирована некоторая культура (раз, два). Опишу только то как я вижу именно Геронтологический отдел. Он мог бы представлять собой комиссию из активно-публикующихся и практикующих врачей, знающих толк в клинических исследованиях.

На этот скромный в масштабах целой клиники отдел замыкается главная ответственность всего практического блока - и, вообще говоря, всего института. Ведь сюда, в клинику, приходит та самая кандидатная терапия, которую годами тщательно выбирал Экспериментальный отдел. Лучший кандидат на продление жизни бесполезен, пока он не прошёл проверку в клинике, а клиническое исследование - это ровно то, чем занимается Геронтологический отдел.

Что будет делать отдел?
1. Проводить клинические исследования геропротекторов. Это первичный KPI всего практического блока и основная цель всего института (+30 лет). Здесь же и главная проблема: ожидаемый цикл такого испытания 10–15 лет, потому что приходится дожидаться надежных конечных точек - для геропротектора такой точкой служит смерть человека. Есть и более компромиссный вариант: контроль широкой панели биомаркеров, с фокусом на функциональные. Действительно, если вы предложили 70-летним людям терапию и они смогли, при прочих равных, восстановить свое функциональное, когнитивное, иммунное здоровье до уровня 60 лет в течение скажем одного года терапии, то испытание можно считать частично успешным (кстати приблизительно так себя позиционируют XPRIZE Healthspan). Частично, потому что такой эффект намного труднее зафиксировать скажем уже у 40-летних. Для них, по видимому, терапию придется получать намного дольше, и так далее, чем моложе пациент, тем труднее зафиксировать значимый позитивный эффект. Наконец, альтернативой для быстрой валидации геропротекторов может служить Большая Модель Здоровья из прошлого поста. Для того чтобы приблизить ее возникновение...

2. Отдел должен собирать данные и вести когорты (по сути, растить биобанк). Без глубоких лонгитюдных данных Большая Модель Здоровья невозможна в принципе, а взять эти данные неоткуда, кроме как из клиники. Получается полный цикл: Геронтологический отдел собирает данные, Вычислительный отдел строит на них Модель, Модель даёт суррогатную точку, и отдел проводит испытания в разы быстрее. Отдел ускоряет достижение своего главного KPI и постепенно выводит технологию тестирования лекарств на качественно новый уровень.

3. Выпускать клинические рекомендации. Тоже первичный KPI блока и тот самый low-hanging fruit, о котором я писал: лучшие мета-анализы, что насобирал Вычислительный отдел, кто-то должен превратить в документ, по которому будет работать живой врач гериатр или врач здорового долголетия (помните специальность, которую у нас начали официально признавать совсем недавно). Это же касается БАД-ов коих наплодились тысячи - выбрать лучшие из них и провалидировать - важная задача.

4. Валидировать биомаркеры старения и модели рисков в клинике. Вычислительный отдел может построить сколь угодно красивую модель риска, но «красивая на отложенной выборке» и «используется в реальной клинике» — разные вещи. Геронтологический отдел - это тот, кто проверяет предсказания модели на реальных пациентах и выносит вердикт: годится модель в практику или нет.

Нюанс: Как недопустить поглощение клиникой теоретического блока?
Здесь — критическая оговорка, без которой весь институт обречён. Теоретический блок должен быть финансово и организационно огорожен от клиники и её KPI. Логика проста: клиника зарабатывает деньги и даёт быстрые, видимые победы, а эксперимент по дожитию годами жжёт бюджет и не приносит ничего продаваемого. Стоит позволить этим двум логикам конкурировать за один кошелёк — и погоня за "быстрыми победами" убьет глобальный проект: деньги, лучшие кадры и внимание утекут туда, где результат виден уже завтра. В худшем случае, теоретический блок только и будет заниматься тем, что тестировать эффекты косметических кремов (не в обиду кремам) и смеси биодобавок (не в обиду добавкам). История повидала множество таких "центров долголетия" — грант идёт три года, клиника считает выручку с каждого пациента, и в итоге все заняты биомаркерами и чекапами, а не поиском терапии, радикально продлевающей жизнь. Чтобы этого не произошло, бюджет теоретического блока должен быть защищён по сути конституционно: фиксированная доля средств института, выделенная на годы вперёд, которую нельзя срезать в середине эксперимента и которой не распоряжается тот, кто отвечает за выручку клиники. Клиника и наука обмениваются знанием — кандидатами, биомаркерами, данными, — но не деньгами на ежегодной основе.

Итог.
Геронтологический отдел — это интерфейс института с живым человеком. Через него проходит и самый длинный, самый желанный результат (клиническое подтверждение геропротектора, продлевающего жизнь), и самые быстрые, «быстрые» победы практического блока — рекомендации, оценка БАД-ов, модели рисков в практике. Изучает биомаркеры старения и выбирает наиболее информативные из них. Отдел, вероятнее всего будет наиболее эффективен, если будет создан на базе клиники долголетия (или клиника будет создана на базе научного центра?). Но логика интерфейса мне видится именно такой — всё, что институт хочет сказать человеку, и всё, что институт хочет о человеке узнать, проходит через этот отдел.

4) Создание Большой Модели Здоровья (эту концепцию мы описывали тут), которая подобно языковым моделям, переваривает всю ретроспективную информацию о пациенте и создает что-то вроде цифрового двойника его здоровья. Ключевым является то, что если такую модель удастся натренировать очень точно предсказывать большинство заболеваний, то она (и это потрясающе!) может служить в качестве суррогатной конечной точки в клинических испытаниях геропротекторов (напомню, так называют лекарства, продлевающие жизнь). Следите за руками, благодаря такой модели, мы получаем возможность тестировать эффект геропротекторов в людях за 1-2 года (см. вторую картинку) вместо обычных 5-15 лет, дожидаясь смерти человека. Тем самым, мы снижаем стоимость таких испытаний в десятки-сотни раз. Безусловно это отдаленная перспектива, которая требует качественных лонгитюдных медицинских данных глубиной не менее 10 лет, что вероятно потребует сбора целого биобанка и большой заинтересованности со стороны регулятора.

Итог.
Фактически, вычислительный отдел создает информационные продукты, под четким надзором геронтологического отдела. Он будет искать надежную основу для клинических рекомендаций, анализировать данные испытаний и разрабатывать множество ИИ моделей. Апогеем развития этого отдела будет создание Большой Модели Здоровья, которая может сильно ускорить прогресс в медицине, поиске лекарств и, главное, проверке лекарства, продлевающего жизнь. Одно создание этой модели тянет на самостоятельный национальный проект, хотя нетрудно представить что какая-либо коммерческая компания получит обширный доступ к оцифрованным медицинским данным и за много лет разработает и всесторонне протестирует такую модель. Рано или поздно мы придем в эту сторону.

Институт Изучения Старения (4/6) - Практический Блок: Вычислительный отдел.

Можно спросить, а зачем делать два отдела, которые будут заниматься вычислениями? Здесь я хочу начать с принципиального разделения двух понятий: Aging research & Longevity Medicine (см. первую картинку). Первое описывает то чем занимается Теоретический блок - биологией старения. Второе - про медицину и практику. В публичном дискурсе эти понятия часто смешиваются, но я бы не делал этого, поскольку эти направления делают принципиально разные обещания.
Longevity medicine - это про лучшее для долголетия здесь и сейчас. Но мы должны понимать, что если здесь и сейчас все люди на планете откажутся от вредных привычек, займутся спортом, будут соблюдать диету и регулярно проходить медицинские чекапы, то лучшее на что они могут расcчитывать это +10-15 лет здоровой жизни. Что довольно-таки неплохо, но принципиально не меняет картину, отнимает много времени, сил и денег на то чтобы следовать всем рекомендациям. Тем не менее попробовать стоит, а одна из задач Практического блока все эти рекомендации систематизировать. Без Вычислительного отдела, который целенаправленно занимается сугубо медицинскими вопросами такую задачу не решить. Однако, у него есть еще одна большая цель, о которой поговорим ниже.

Что будет делать отдел?
1) Мета-анализы публикаций и поиск информации о новых воздействиях, продлевающих жизнь. Сугубо задачка для зрелого ИИ-агента, прочитать интернет, собрать все факты, ранжировать по правдоподобию, и поддерживать их регулярный обновленный список из которого затем лучшее добавлять в клинические рекомендации. Однако, качественное решение такой задачи требует целой команды специалистов на стыке ИИ и медицины.

2) Обработка данных Геронтологического отдела (о нем в следующем посте). Подобно Теоретическому отделу, Вычислительный отдел занимается полным обслуживанием интересов геронтологов, клиницистов. Он обрабатывает результаты когортных исследований, вычищают и обрабатывают медицинские данные, делают статистическую обработку и дизайн будущих исследований.

3) Разработка моделей рисков. Тема, в которой я тону уже целый год, с чего бы начать... Для любого из возраст-зависимых заболеваний (включая рак, остеопороз, заболевания сердца, саркопению, диабет и пр.) можно собрать клинические данные и построить модель, прогнозирующую риск этих заболеваний по биомаркерам (биохимия крови, общий анализ мочи,...) или истории прошлых заболеваний (пример). Можно даже предсказывать риск смерти от всех причин и пересчитывать его в единицы возраста - собственно, биологический возраст. Работа эта большая и требует большого внимания к данным и моделям, но результат: очень много весьма полезных моделей, по которым врачи могут стратифицировать пациента по уровню риска, а пациент понимать спектр своих возможных рисков и начать их профилактику. Но пожалуй самое интересное и многообещающее это пункт 4.

Очевидно, что Экспериментальный отдел будет насыщен кадрами с самой разной экспертизой, он будет носителем уникальных экспериментальных техник и производить гигантское количество данных для обработки Теоретическим отделом. Который, в свою очередь, должен предлагать ему интересные гипотезы. Но главное, экспериментальный отдел должен будет регулярно выбирать лучшего кандидата на клиническое исследование и в этом его главная ответственность. Стоит понимать, что цикл проведения эксперимента по дожитию может занимать годы, и не стоит ожидать прорывных результатов от Экспериментального отдела ранее, чем 5 лет активной работы. Впрочем, тестирование терапий на короткоживущих животных (черви, мухи) может дать интересные результаты уже в первый год.

Итог.
Экспериментальный отдел это главный отдел всего института. Он самый медленный и тщательный, но его возможные позитивные результаты самые желанные и прорывные. Именно он будет стоять в основе продления жизни на 30 и более лет. Ключевые задачи отдела это поиск достоверных терапий (молекул или иных воздействий) для продления жизни, валидация механизмов старения, а также предложение лучшей кандидатной терапии для проведения клинических испытаний. Отдел будет потреблять очень много ресурсов и проводить много экспериментов, в нем будут работать сотни человек, но это того стоит! (И, кажется, это наш единственный шанс)

Институт Изучения Старения (3/6) - Теоретический Блок: Экспериментальный отдел.

Не буду притворяться, что очень много знаю о том, как содержат животных в вивариях, выделяют клетки из образцов ткани, титруют, секвенируют и прочее. Однако, как теоретик, я понимаю над чем приходится размышлять по окончании испытания лекарства, которое предсказало продление жизни, и я попробую построить свое видение от этого, хотя безусловно есть тысячи прекрасных ученых, перед которыми я просто буду виновато кивать и записывать - именно с ними, на самом деле, и должен строиться Экспериментальный отдел.

Что будет делать отдел?
Эксперимент по продлению жизни животным это не rocket science. Мы прекрасно знаем, что ограничение калорий продлевает мышам жизнь до 15%. Мы знаем, что в стерильной лаборатории работает рапамицин. У нас есть спорные данные по метформину, акарбозе, 17-alpha эстрадиолу, мелатонину и даже аспирину (больше данных тут). Есть попытки предсказывать молекулы продлевающие жизнь с помощью ML [препринт]. Мы также знаем, что комбинация рапамицина и траметиниба дает продление жизни на более чем 30%. Иначе говоря, заявленные в цели 30+ лет здоровой жизни, если пересчитать в проценты уже достижимы в мышах. Однако эти результаты не транслируемы в людей и это проблема.

Глобально я вижу, что задачи отдела должны разбиваться на 2 главных направления.
- Экспериментальный отдел должен тестировать новые терапии против старения на животных, что непосредственно относится к KPI всего блока. Но кроме того, отдел должен проводить независимое воспроизведение результатов известных терапий, коих сегодня уже насчитываются сотни. Выбор модельного объекта (мышь, крыса, собака, рыба, червь, муха) - предмет отдельного искусства экспериментатора и научной гипотезы, которая будет лежать в основе. Совершенно понятно, что KPI продлить жизнь мышам даже на 30% видится достижимым и неамбициозным в свете существующих публикаций. Поэтому KPI должен уточняться более амбициозными задачами чем-то вроде достижения 40% продления жизни мыши без использования генетического редактирования эмбрионов, дабы не создавать искусственно мутанта, которого мы лечим от генетической болезни и тем самым, якобы продлеваем жизнь.

- Экспериментальный отдел должен тестировать молекулярные механизмы старения. И здесь спектр возможных задач просто неисчерпаем. От single-cell секвенирования и репрограммирования, до ВЭЖХ, гистологии, масс-спектрометрии и экспериментов по гетерохронному парабиозу. Сюда же я бы отнес отдельный классс экспериментов по отбору на долголетие - это когда дают размножаться только тем животным, которые, оставаясь фертильными, дожили до преклонных лет. В общем, все что может придумать экспериментальная геронтология (а она может придумать очень многое) и все что будет иметь смысл, должно быть включено в смету. Говоря конкретнее: из перспективных, с моей точки зрения направлений исследований я бы выделил:

1) Исследование старения межклеточного матрикса: масс-спек, гистология, секвенирование, органоиды - не только потому что матриксная теория старения очень компактная и красивая, но и потому что сама область не слишком хорошо исследована в контексте старения.
2) Частичное репрограммирование тканей: шумная и многообещающая область, (возможно даже слишком). Вряд ли даст нам системное омоложение, но, по крайней мере, может предложить таргетную регенерацию тканей, что тоже интересно в контексте поставленной цели.
3) Исследование клональной экспансии и снижение разнообразия репертуара Т-клеточных рецепторов с возрастом. Горячая тема, связанная с иммуно-воспалением - точно нельзя проходить мимо.
4) Омоложение нейроэндокринной системы - разработка гормонально-заместительных терапий. Пас в сторону нейроэндокринных и метаболических теорий старения - они очень хороши и предлагают очень изящное решение проблемы, которое стоило проверить.

Институт Изучения Старения (2/6) - Теоретический Блок: Теоретический отдел.

Начну с того, что мне ближе всего и где я сам хотел бы работать в первую очередь. Я теоретик старения. Я прямо вот тот человек, который ходит и думает про теории старения, про их эпистемологию, про математическое моделирование, про анализ данных, про биохимию старения, про роль и помощь ИИ в этом всем - мне это нравится больше всего. Поэтому, мне кажется, я хорошо понимаю, что тут нужно делать.

Что будет делать отдел?
- Над Теоретическим отделом всегда должен висеть огромный и страшный Дамоклов меч под названием "Незавершенная модель старения". Каждый сотрудник отдела должен постоянно думать о том, как сделать полезную модель старения, которая бы могла давать нетривиальные и проверяемые предсказания для экспериментального отдела. Каждый биоинформатический анализ и каждая прочитанная на досуге глава учебника по биофизике должна приближать нас к разрешению этой проблемы. Я считаю, что от теорий старения нужно очень много требовать. Вот критерии:

 1) Теория должна быть механистична - то есть изложена на языке конкретных биологических/биохимических механизмов
 2) Теория должна ранжировать механизмы старения по их вкладу в сокращение продолжительности жизни относительно гипотетического нестареющего организма
 3) Теория должна объяснять большинство феноменов старения по крайней мере в пределах млекопитающих.
Если теория не проходит по этим критериям, то она не представляет большого интереса.

Кстати, полезно сразу дать свое определение механизма старения (в комментариях немного раскрыл):

Механизм биологического старения - это биологический механизм, обладающий следующими свойствами:
1. Усиление этого механизма ведет к увеличению внутренней смертности (intrinsic mortality) организма.
2. Существуют параметры в рамках механизма, которые изменяются с возрастом организма.
3. Характерное время изменения параметров в рамках этого механизма сопоставимо с продолжительностью жизни животного.
4. Описание механизма не требует дальнейшей логической редукции. (то есть его описание является достаточным для построения эксперимента по воздействию на него) 

- Теоретический отдел должен анализировать данные и удовлетворять всем запросам экспериментального отдела. Вплоть до планирования эксперимента и расчета выборок. Именно он должен строить красивые графики для публикаций и отчетов.
- Теоретический отдел должен моделировать биохимию и биофизику старения и быть в курсе лучших подходов к моделированию. Активно использовать AI, обложиться компьютом и постоянно устраивать семинары с математиками, физиками, биологами, химиками, чтобы напитываться знанием.
- Теоретический отдел должен искать каузальные (причинные) биомаркеры старения и согласовывать/проверять их вместе с Практическим блоком.
- Теоретический отдел должен заниматься разработкой лекарств, отдельное крыло этого отдела должно заниматься вопросами генерации структуры белков, поиском лигандов, анализом метаболических путей.

Отдел мне видится не очень большим, но очень эффективным. С учетом все большего прихода AI в нашу жизнь, мне видится, что 15 человек - это средний возможный размер такого отдела. Разумеется, отдел не должен испытывать потребностей в компьюте, чтобы этот самый AI у себя развернуть и использовать.
Стоит понимать, что у Теоретического отдела общие KPI с экспериментальным отделом. Я намеренно организационно помещаю их в одну лодку ответственности, поскольку считаю недопустимым, чтобы теоретики плавали сами по себе в открытом море теоретизирования - вот отсюда и рождаются десятки вычурных и непроверяемых теорий старения и сотни бессмысленных статей.

Итог.
У Теоретического отдела две функции: генерация гипотез о старении и обслуживание потребностей Экспериментального отдела. Отдел может и должен быть компактным, но очень погруженным в различные аспекты геронтологии: от физиологии до биохимии, а некоторые представители также должны понимать фармакокинетику и квантовую химию. В идеале, отдел должен быть настолько хорош, что я бы сам не прошел в него собеседование :).

Практический блок является крайне важным и самым объемным и финансово и кадрово, поскольку именно ему отведена незавидная роль тестирования терапии, которая, как полагается, продлевает жизнь людям - именно они создают конечный продукт. Но это не единственная их роль. Очень много важных и легкодоступных (low-hanging fruits) продуктов могут быть получены уже в первый год работы института. Я перечислю только самые очевидные:
- Модели рисков различных возраст-зависимых заболеваний, калиброванные на данную популяцию;
- Создание единых обобщенных шкал здоровья (сюда же запишем биологический возраст, Intrinsic Capacity, Frailty Index);
- Роль независимого эксперта в разработке клинических рекомендаций для медицинских работников: гериатров и врачей здорового долголетия (с недавних пор);
- Проверка эффекта БАД-ов и разработка рекомендаций по здоровому образу жизни, на основе мета-анализов и самостоятельных когортных исследований;
- Разработка тест-систем биомаркеров возраст-зависимых заболеваний.

Важно, что цикл работы практического блока до получения первых позитивных результатов совсем недолгий. Аккумулировать лучшие мета-анализы, составить рекомендации, провести несколько небольших когортных исследований - в общем все что не касается испытаний геропротекторов - делается в пределах 1-2 лет, а эффект от внедрения этих рекомендаций можно почувствовать даже на уровне целой страны.

Итог.
Институт Изучения Старения очень важен. Создавать его нужно было вчера, поскольку цикл получения самых желанных результатов скорее всего займет десятилетие. К счастью, практический блок института обещает более скорые результаты. Институт отличается своими амбициозными (и самоубийственными) KPI, но по другому я просто не вижу никакого способа "бороться со старением", нужно погружать себя в эту непростую ситуацию, чтобы получить шанс на дополнительные годы здоровой жизни.

Институт Изучения Старения (1/6) - Архитектура института, KPI.

Зачем нужен такой институт?
Население стремительно стареет. К 2050 году почти треть населения Европы будет старше 65 лет. Не нужно быть экономистом, чтобы понять, что в этом случае нас ожидает либо глобальный пересмотр текущей экономической системы, либо экономический коллапс, от невозможности трудоспособного населения содержать нетрудоспособное. Очевидный выход - повышать трудоспособный возраст, качество жизни и ее продолжительность. Не мной была сделана оценка, что, например, для Германии экономический эффект от дополнительных 10 лет здоровой жизни оценивается в $72.5 триллиона (здесь еще по теме). Можно возразить: "но ведь уже по миру достаточно всяких институтов старения, компаний, стартапов" - зачем еще один? Здесь мой ответ будет неклассическим (вроде дайте еще денег, мало денег на старение) - у всех этих институтов неамбициозные KPI.

KPI (Key Performance Indicators) - они же показатели результативности.
Прежде всего у института должна быть конкретная и измеримая цель его существования. Я сформулирую эту цель так:

Разработать терапию радикально, то есть на 30 и более лет, продлевающую здоровую жизнь человека.

Сразу поясню, что подразумевается медианная продолжительность жизни в исследуемой выборке людей. Эта цель совершенно измерима и я намеренно не формулирую ее как идеализированную "победу над старением". Полная победа над старением является большим теоретическим вопросом, а вот +30 лет здоровой жизни находятся в пределах практического дискурса, поскольку задача, вдумайтесь, сделать так, чтобы все в среднем доживали до 100 лет - звучит достижимо, хотя и трудно.

Цель, однако, еще не KPI, которые служат промежуточными показателями, позволяющими понять, насколько мы приблизились к цели. Прежде чем их огласить, стоит познакомиться со структурой института (см. картинку к посту). На схеме видна архитектура института, состоящая из теоретического блока, практического блока и бэк-офиса. Каждый из суб-блоков (кроме бэк-офиса) будет обсуждаться подробно в последующих постах. Взглянем на KPI каждого из блоков:

Теоретический блок (Aging Research) - 30 и более лет, но завтра:
- Первичные KPI: Зафиксированное в эксперименте продление жизни модельным животным (мыши, черви, мухи, и т. д.)
- Вторичные KPI: Публикации в Q1 (D1) журналах, Патенты

Практический блок (Longevity Arts) - 10 и более лет уже сегодня:
- Первичные KPI: Успешные клинические испытания геропротекторов; Внедрения продуктов (ИИ модели оценки рисков заболеваний, проверка БАД-ов, геропротекторов); Выпущенные клинические рекомендации (рекомендации по приему БАД-ов, оценка); Патенты;
- Вторичные KPI: Публикации в Q1 (D1) журналах; Партнерства (с частными клиниками, биомед стартапами);

Что сразу бросается в глаза, и это принципиальное отличие от классических институтов: публикациям отведена вторичная роль. "Пилить" статьи ради статей и делать кучу бесполезного резерча в стол - это не то, ради чего я пришел в область 6 лет назад и сыт этим по горло. Область биологии старения нуждается в очень конкретных KPI и, к счастью, у нас такие есть.

Эмпирическая наука, коей является биология, строится от эксперимента. А золотой стандарт эксперимента в биологии старения это эксперимент по продлению жизни животным и никакой другой. Никакие часы старения, эпиоткаты, high-throughput single cell assays, и атласы чего угодно не заменят классического эксперимента по дожитию, в котором против корректно подобранной контрольной группы сравнивается группа, получающая предполагаемую терапию для продления жизни. Это ключевой KPI Теоретического блока, который призван тестировать терапию и очень много думать какую из успешных терапий на животных передать в Практический блок для скорейшего проведения клинических испытаний. (Но подробнее обо всем разделении труда и конкретных обязанностях каждого отдела, мы поговорим в последующих постах.) Цикл работы Теоретического блока долгий, поскольку эксперимент длится долго и он нужен не один. Но потенциальный эффект просто невероятный.

У меня есть мечта. Вернее, у меня есть план, как "победить старение", продлить среднюю продолжительность здоровой жизни человека на 30 и более лет. Для этого нужно создать Институт Изучения Старения. Новый, необычный, амбициозный, рискованный. Никто не даст мне свежеиспеченному к.б.н. (H-index = 8) такой институт создать или тем более им руководить. Да я и не то чтобы хочу руководить, но вот работать в таком институте с понятными KPI и четким представлением конечной цели - я хотел бы больше всего. Поэтому, все что мне остается, это попытаться заразить кого-нибудь идеей такой институт создать.

В следующей серии из 6 постов я собирась рассказать вам о концепции такого института, как ее вижу я. Эта концепция может быть интересна тем, что она не является абстрактным вбросом одного теоретика, но строится на основании моего опыта взаимодействия не только с академией, но и с бизнесом, с реальным медицинским сектором - отчего, концепция, пусть и оставаясь идеалистической, будет пытаться "угодить" всем. И как мне кажется, ей это отчасти удается. Ну, а поскольку, здесь собрались очень грамотные и разносторонние люди, вдохновленные идеей продления жизни, мне было бы интересно получить конструктивную обратную связь и критику по этой концепции.

Поехали! Пост первый: 🠗