ComputAgeChannel

Вышла наша совместная глава с Леонидом Пешкиным во всенародном сборнике Springer за редакцией Ильи Стамблера.

Глава фактически является научным манифестом, поясняющим почему "трястись"/излишне переживать за приватность био-медицинских данных значит замедлять научный прогресс, особенно в науке о долголетии.

Краткая аннотация:
Разрозненность биомедицинских данных, вызванная требованиями конфиденциальности и проприетарными ограничениями, тормозит науку и приводит создает много проблем, которые можно было бы предотвратить. В главе рассматривается противоречие между защитой приватности пациентов и открытым доступом к данным — прежде всего в исследованиях старения и долголетия. На примерах — от смертельных врачебных ошибок из-за непрозрачных электронных медкарт до запоздалых диагнозов из-за несовместимых систем — показано, как закрытость данных угрожает безопасности пациентов. Сравнение с развитием ИИ (например, проект ImageNet) демонстрирует потенциал открытых данных как необходимого условия быстрого научного прогресса, тогда как фрагментация и закрытость медицинских баз ведёт к дублированию и невоспроизводимости результатов. Отдельно рассмотрены посмертные данные, заблокированные строгими законами о конфиденциальности. Мы утверждаем, что чрезмерно осторожная политика (HIPAA, GDPR) уже мешает коллективному прогрессу, и предлагаем технологические решения: деидентификацию, федеративное обучение, дата-трасты. Современные реалии заставляют нас делать выбор: приоритет безопасности данных или контролируемая открытость ради прорывов в биологии старения и медицине долголетия. Мы выступаем за реформы, стимулирование обмена данными и новый баланс между этикой и ускорением открытий.

Решил немного в ином стиле пересказать эту нашу недавнюю статью в формате хабра. Для внимательных там спрятана ссылка на ноутбук чтоб сделать свои second-paradigm часы на NHANESIII (если интересно).
https://habr.com/ru/companies/airi/articles/996170/

Отдельное Спасибо Евгению Ефимову за мем!

Подключайтесь, поговорим немного про теории. ♾♾♾

⌛Песок сыплется: наука ищет смысл в закате жизни

Почему одни виды живут десятилетиями, а другие лишь несколько часов? Можно ли свести всё многообразие процессов старения к единому принципу и что даст нам такая теория?

23 января в 19:00 мск идем на встречу с Дмитрием Крюковым (AIRI, Сколтех) искать ответы на животрепещущие вопросы!

Что будет:

• поговорим о том, в чем различие между биологией старения и медициной долголетия
• обсудим эволюционные и механистические теории
• выясним, насколько старение универсально и как отличить долгоживущую теорию от однодневки
• перечислим критерии хорошести теорий и наметим путь к интеграции

🔗 Регистрация туть: sbsite.pro/BioEvents_1

❗️Конкурс БИОмечтатей продлен до 1 февраля, дерзайте: ссылка на форму

Post::
by Dmitrii Kriukov

♾ Do we actually need aging clocks?

Имею ли я право называться доктором философии, если не пытаюсь подвергнуть сомнению сам объект моего исследования: Нужны ли нам вообще часы старения? В нашей новой статье мы с коллегами пытаемся поразмышлять над этим вопросом. Напомню, часы старения это алгоритмы, оценивающие биологический возраст на основе биомаркеров (в русском языке их почему-то еще называют калькуляторами биовозраста). Должен сказать, критически (по Кантиански) рассматривать эту тему до некоторого времени было не принято, и дело тут не столько в существующем обширном коммерческом интересе, сколько в том, что крайне! легко опубликовать очередную бессмысленную статью про часы, и как только опубликовал, критиковать себя любимого как-то уже не с руки. Итак, о чем же наша новая статья? Есть три основных научно-практических вопроса, которые пытаются закрыть часами старения: 1) Получение конечной точки в клинических испытаниях геропротекторов (лекарств, продлевающих жизнь); 2) обобщенная оценка состояния здоровья человека; 3) лучшее понимание механизмов старения. Как можно следует из графической аннотации выше, в достижении всех трех целей есть проблемы.

1. История показала, что договориться о клинической точке в клин испытаниях геропротекторов очень сложно. Старение едва ли можно "сжать" в одну цифру, но попытки добиться этого породили богатый на спекуляции раздел геронтологии, который предлагает различные "индексы здоровья": CCI, Frailty Index, Intrinsic Capacity, и, собственно, биовозраст. За биовозрастом более хитрая (и как следствие более путанная) методология: возьмем какой-нибудь классический алгоритм машинного обучения, предсказывающий паспортный возраст или риск смерти, назовем его часами старения, он нам сотворит "какую-то магию", и, полагая что алгоритм машинного обучения "продвинутый", полученная метрика биовозраста тоже окажется "продвинутой". История показала, что годится это разве что "для референса", но ни в коем случае не может быть опорой для принятия тех или иных клинических решений.

2. Для оценки состояния здоровья, или различных его подсистем, давно существуют широко принятые методы/модели/калькуляторы. Взять хотя бы SCORE2 для кардиологии. Зачем пытаться придумать какую-то одну метрику здоровья всех систем, с довольно запутанной методологией построения, если можно просто оценивать риски всех заболеваний (включая возраст-зависимые) напрямую? Кроме того, это то куда сейчас двигается современный медицинский AI (примеры: раз, два, три). Может проще тогда вместо оценки биовозраста на основе биомаркеров, оценивать его на основе рисков? То есть представьте, вы загружаете свою историю болезни, анамнез и все лабораторные исследования за 10 лет, и AI предсказывает вам риски по 100 заболеваниям. Вникать в это трудно, но вот если бы выразить каком-то одним числом - было бы очень удобно! Мы полагаем это то куда биовозраст придет в ближайшем будущем (уже есть пример).

3. Помогли ли часы нам лучше понять старение? Кажется, что не особо. Да, безусловно есть примеры интересных работ про часы [раз, два, три], но есть и контрпримеры, когда часы запутывают исследователей настолько, что они начинают приравнивать снижение эпигенетического возраста в "эпиоткате" к клеточному омоложению - про этот крайне ненадежный результат мы даже написали отдельную [статью].

🧠 Мысли:
Здесь я выражу свое личное мнение. Не все соавторы статьи согласятся со мной. Если ваша цель: радикальное продление жизни, то часами старения в 2025 году заниматься бессмысленно. Это довольно печальная страница в вычислительной биологии старения, которую необходимо перевернуть и двигаться дальше. Лучше изучать конкретные молекулярные пути, моделировать конкретные биохимические процессы, либо пытаться понять как именно возникают конкретные возраст-зависимые заболевания (прим. атеросклероз). Если ваша цель: развитие медицины долголетия, то для часов еще остается некоторое поле для исследований, но оно скорее лежит в плоскости поиска биомаркеров старения, а не разработки алгоритмов.

Статья

Только что бенчмаркнул эпигенетические часы третьего поколения DunedinPACE (как-то раньше не доходили руки) - оказались лучшими среди всех с отрывом.
PhenoAgeV2: 20/42 на нашем бенчмарке (AA2 task)
DunedinPACE: 27/42

Так-что если какие-то эпичасы и использовать, то их.

Как долго сможет жить человек, победивший все механизмы старения, кроме соматических мутаций?

В нашем новом препринте мы отвечаем на этот вопрос, встречайте:
♾ Somatic mutations impose an entropic upper bound on human lifespan

Напомню, что соматические мутации — это изменения в ДНК, возникающие в соматических (неполовых) клетках организма в течение жизни и не передающиеся потомству. Некоторые из них могут даже убить клетку. Простой вопрос, возникший в рамках какой-то легкой беседы на научно-популярном мероприятии превратился в целое научное путешествие длиной в почти два года, с бесконечными спорами о методологии моделирования и оценки параметров. Разумеется ответить на поставленный вопрос экспериментально в ближайшие десятилетия - нереально. Приходится обращаться к математическим моделям. Итак, мы построили модель старения популяции людей под действием только лишь соматических мутаций в нашей ДНК, которые медленно, но верно, убивают клетки в различных тканях нашего организма. Затем мы оценили медианную и максимальную продолжительности жизни при такой (пока еще) гипотетической форме старения. И вот что мы поняли...

Инсайты:
📍 Существует фундаментальная асимметрия в том как соматические мутации убивают пост-митотические клетки (пр. нейроны, кардиомиоциты) и активно пролиферирующие (пр. гепатоциты). У первых, нет шансов противостоять соматическим мутациям и они медленно гибнут не восполняя популяцию. У вторых, напротив, за счет пула стволовых клеток и, возможности делиться, есть солидный запас прочности. Получается, что пост-митотические ткани это bottleneck в старении и их фокус на их омоложении может дать больше пользы (по крайней мере в рамках нашей модели).
📍 Мы оценили медианную Продолжительность Жизни (ПЖ) для человека стареющего только под воздействием соматических мутаций как 140 лет. Оценка максимальной ПЖ получилась 627 лет.
📍 Мы, с легкой руки, назвали эту оценку энтропийным верхним пределом ПЖ, подразумевая, что соматические мутации в нашей ДНК носят характер необратимой потери биологической информации.
📍 Подход, который мы использовали для оценки ПЖ, может быть обобщен на другие фундаментальные механизмы старения. И, что важнее всего, позволяет количественно оценить независимый вклад каждого из них в снижение ПЖ.
📍 Этот результат немного челленджит концепцию "longevity escape velocity", указывая на то, что как бы мы не старались выигрывать дополнительные годы жизни за счет прогресса в технологиях, существуют процессы, которые непреодолимы уже из термодинамических соображений - конечно, при условии, что мы не научимся заменять нейроны головного мозга (что сейчас тоже активно разрабатывается).

🧠 Мысли:
Прежде всего подчеркнем, что это математическая оценка (хотя и очень аккуратная), а не результат реального эксперимента. Ее точно не стоит воспринимать как некую безысходность, но и игнорировать роль соматических мутаций в старении тоже не стоит. Любопытно, что соматические мутации оказались, в конечно счете, довольно слабым механизмом старения, если рассматривать его изолированно. Вполне возможно, что их губительная роль вырастает в связке с другими механизмами старения, но это вопрос будущих исследований.

⭐️Очень благодарен моим коллегам: Евгению Ефимову, Владу Федотову, Леониду Малаеву и Екатерине Храмеевой за то, что отважились пройти этот долгий путь в ответе на такой... неожиданный научный вопрос.

Препринт

Мнение
Теория не докручена и даже сегодня остается сырой, хотя разрабатывается весь этот "часовой" фреймворк уже порядка 10 лет, но при этом сам материал на котором она строится (метилирование ДНК) является крайне перспективным и интересным; тем более что он позволяет количественную характеризацию феномена старения. Сами авторы не пытаются сравнивать свою теорию с другими и кажется вообще активная полемика не в стиле Хорвата (по крайней мере, я не видел). При этом скорость и масштаб с которой он производит инсайты и заражает своим видением других вызывает подлинное уважение и восхищение. Учитывая сколько открытых эпигенетических данных сегодня порождено научными группами, это точно то мимо чего нельзя проходить.

❓Специальные вопросы к теории
1. Почему Heterocephalus Glaber (голый землекоп) живет более 40 лет при своих размерах с мышь? - здесь теория откровенно ломается, поскольку была целая [статья] в которой было показано, что землекоп продолжает "эпигенетически стареть", несмотря на отсутствие роста смертности.
2. Почему крупные животные живут в среднем дольше чем мелкие? - Буквально [недавно] на этот вопрос теория смогла дать ответ в виде: у крупных животных выше скорость изменения метилирования ниже чем у мелких. Ответ так себе, один феномен сводится к другому феномену, без попытки в механистическую интерпретацию.
3. Почему птицы живут в среднем дольше млекопитающих? - ответа нет, либо я его еще не видел.
4. Почему ограничение калорий увеличивает среднюю продолжительность жизни очень многих животных? - тут тоже ответ будет довольно феноменологичным: потому что эпигенетический возраст уменьшается. Допускаю, что возможно дать и более внятный ответ, если объяснить почему изменяется уровень метилирования определенных сайтов в ответ на ограничение калорий (возможно кто-то уже занимается этим).
5. Какой измеримый биомаркер(ы) старения предлагает теория? - здесь ответ есть и вполне однозначный - эпигенетический возраст, посчитанный на основе уровня метилирования определенных сайтов.

🏛Критерии (полную формулировку критериев см. в этом посте):
1️⃣ Теория объясняет различия в максимальной продолжительность жизни разных видов - Да (рассказывал про это тут).
2️⃣ Теория объясняет различия в продолжительности жизни внутри вида - Да (эпигенетические биомаркеры действительно имеют ассоциацию со смертностью).
3️⃣ Теория должна быть механистической - Частично (Теория все еще никак не ранжирует фундаментальные механизмы старения по их важности, причинно-следственные связи также не представлены)
4️⃣ Теория предлагает интервенцию (терапию), замедляющую или обращающую старение - Неявно (фактически теория утверждает: все что снизит эпигенетический возраст и есть та самая терапия против старения)

⏳(1) Epigenetic Aging Clock's theory of aging - Эпигенетическо-часовая теория старения (извините за мой вольный перевод). В общем, теория старения от Steve Horvath (и Kenneth Raj), которая является, логичным продолжением его эпопеи с эпигенетическими часами. Ниже я в основном буду отсылать к главной [статье] 2018 года, которая содержит квази-программное изложение его теории, хотя, недавно, в этом году, она получила стохастическое переизложение уже в [этой статье] и другими авторами.

Суть:
Авторы предлагают теорию старения, но без чётко сформулированного основного положения относительно главного механизма старения (что ж, и так бывает). Вместо этого авторы указывают на метилирование ДНК, которое под действием различных фундаментальных молекулярных механизмов старения, претерпевает изменения и эти изменения могут быть измерены с помощью эпигенетических часов - то есть алгоритма, который превращает комбинацию уровня метилирования определенных сайтов в величину возраста (на практике это линейная регрессия метилома на возраст). Авторы утверждают, что факт того, что молекулярные изменения в метилировании ДНК позволяют хорошо предсказывать возраст человека (или животного) является достаточным, чтобы констатировать глубокую связь самого процесса старения на молекулярном уровне с метилированием. То есть, путём сжатия информации о метилировании ДНК в одномерную величину — «эпигенетический возраст» (DNAm Age) — можно выявить различные аспекты старения: внутренние (клеточные) и внешние (организменные/средовые), а также «измерить» эффект антивозрастных вмешательств. Теория активно апеллирует к связям метилирования ДНК и других различных Холлмарков старения, но причинно-следственную связь не пробрасывает.

Хакатон AI Agents Against Aging стартует 7-го Октября!

Регистрируйтесь тут

Делитесь со своими друзьями в лонжевити ИИ сфере! Это отличный способ показать свои умения топовым компаниям (среди спонсоров Retro.bio, Gero.ai) а также создать собственный проект ИИ-агента и может даже построить компанию (в спонсорах - фонд Immortal Dragons, VitaDAO, AthenaDAO, Bio.xyz и меня есть подтверждение еще от нескольких фондов и ангельских групп, что они будут отсматривать проекты).

Вычислительный спонсор - Nebius (NASDAQ:$NBIS)

Еще большая просьба - лайк, шер, алишер постов:
в X
в LinkedIn

Это очень поможет!


Экономика продления жизни. Стрыгин

Вдогонку ко вчерашнему посту:

Критерии 1️⃣ и 2️⃣ следуют из предположений 1 и 2. Однако, способность теорий “объяснять” я понимаю скорее в математическом смысле - давать возможность предсказывать МПЖ между видами (или внутри вида) на основе данных. Иначе говоря, конструктивная теория должна указывать на набор биомаркеров, позволяющих построить модель хорошо предсказывающую МПЖ у различных видов, или продолжительность жизни индивидуумов внутри вида. Критерии 3️⃣ и 4️⃣ являются важными, поскольку ограничивают возможность бесплодной спекуляции вокруг того что считать старением. Они требуют от теории четко указывать на механизм старения, который мог бы быть проверен экспериментально - провал в эксперименте означает провал теории и потребует ее уточнение. Либо, теория должна объяснить почему замедление/остановка старения принципиально невозможны.

Критерии выше весьма строги и требуют от авторов конструктивности, глубокого понимания биологии и статистики. Зато, если теория будет способна им удовлетворить, ее проверка и, соответственно, в случае успеха, поиск лекарства не заставят себя ждать. Теория не способная удовлетворить критериям наверняка породит многочисленные спекуляции, отвлекающие фокус нашего внимания от действительно важных вещей. Потому, я считаю, что проверка теории на критерии очень важна, повышая качество будущих теорий и снимая лишнюю нагрузку с тех, кто бросает время и финансы на их экспериментальную проверку.

❓Специальные вопросы к теории
Помимо критериев, авторами разных работ ранее были предложены специфические вопросы, на которые конструктивная теория должна быть способна ответить, или объяснить почему эти вопросы нерелевантны дискуссии о механизмах старения. Я приведу лишь 5 наиболее (как мне кажется) интересных из этих вопросов:
1. Почему Heterocephalus Glaber (голый землекоп) живет более 40 лет при своих размерах с мышь?
2. Почему крупные животные живут в среднем дольше чем мелкие?
3. Почему птицы живут в среднем дольше млекопитающих?
4. Почему ограничение калорий увеличивает среднюю продолжительность жизни очень многих животных?
5. Какой измеримый биомаркер(ы) старения предлагает теория?

Итак, я огласил правила нашего небольшого путешествия. В течение этой осени мы посмотрим на различные теории старения через призму предложенных критериев, и попытаемся задать им оглашенные выше вопросы. В конце мы попробуем подытожить накопленные знания инфографикой и сравним все теории, указав на лучшую. Да начнется 🍂Осень Теорий! 🍂

🍁А чего бы не посвятить эту осень теориям старения? В последующей серии постов, я представлю по крайней мере 10 теорий старения, оказавших большое влияние на область. Но было бы скучно просто сухо писать резюме по каждой из теорий - с этим и chatGPT справится. Вместо этого я буду не только резюмировать, но и оценивать теории старения. Но что значит оценить теорию старения? Долго думая над этим вопросом, обсуждая с коллегами и возвращаясь к многообразию статей, мне придумались 4 критерия конструктивной теории старения, зиждущихся на нескольких основных предположениях, с которыми, я думаю, согласится большинство геронтологов. Итак, первый пост в этом цикле я посвящу изложению этих предположений и критериев, а также предложу несколько ключевых вопросов, на которые, как мне думается, любая "хорошая" теория должна быть способна ответить.

⭐️Предположения в основе теории старения
Вот они:
1. Геном вида определяет его максимальную продолжительность жизни (МПЖ).
2. Старение имеет некоторые общие фундаментальные причины, по крайней мере, у всех позвоночных.
3. Старение эффективно начинается когда организм завершает расти (напр. когда организм достиг 90% своих нормальных размеров).
4. Для любого позвоночного справедливо следующее: мы всегда способны корректно отличить старый индивид от молодого.

Эти предположения дают неплохую стартовую точку, для того чтобы начать исследование старения. И, вообще говоря, сильно упрощают нам задачу такого исследования. Например, предполагая, что геном определяет МПЖ вида, и что старение имеет некоторые общие причины внутри некоторой таксономической клады, мы могли бы проводить исследований в области сравнительной геномики и понимать как различные модификации генома могли бы объяснить продолжительность жизни вида, делая науку о старении в принципе возможной. Необходимость третьего предположения обосновывается скорее технически, поскольку позволяет нам эффективно разделять сигнал роста и сигнал старения организма в тех данных, которые мы можем получить. Четвертое предположение на самом деле является трюизмом, поскольку если показать человеку фотографию молодого и старого животного, он почти всегда правильно классифицирует где какое находится. Это предположение также полезно технически, поскольку позволяет выбрать пороги для парных сравнений данных о старении организмов (например в анализе дифференциальной экспрессии генов).

🏛Критерии
Опираясь на предположения выше, можно сформулировать короткий (хотя и довольно общий) список критериев, которые мы можем предъявить к “конструктивной” теории старения:
1️⃣ Должна объяснять различия в максимальной продолжительность жизни разных видов (по крайней мере позвоночных), то есть указывать на набор биомаркеров, с помощью которых можно предсказать (объяснить) МПЖ.
2️⃣ Должна объяснять различия в продолжительности жизни внутри одного вида (для разных особей), то есть указывать на набор биомаркеров ассоциированных со смертностью от всех ненасильственных причин.
3️⃣ Должна быть механистической (а не феноменологической), то есть указывать на конкретные молекулярные механизмы, их важность и последовательность изменений, ведущих к старению.
4️⃣ Должна предлагать интервенцию (терапию), замедляющую или обращающую старение (или объяснить почему это сделать невозможно).

♾ Neurophysiologically Realistic Environment for Comparing Adaptive Deep Brain Stimulation Algorithms in Parkinson's Disease

Our team’s latest paper, presented at the top-tier KDD 2025 (A*) conference, focuses on Parkinson’s disease and developing stimulation algorithms to mitigate symptoms such as tremor, bradykinesia, and freezing of gait.
Parkinson’s symptoms can be effectively reduced with deep brain stimulation (DBS) — an electrode implanted in the basal ganglia delivering ~150 Hz pulses.
Adaptive DBS (aDBS) goes a step further by adjusting the stimulation pattern in real time for greater effectiveness 🌝

Insights:
📍 Current state-of-the-art aDBS algorithms are overly simple. Novel machine learning methods are rarely applied, and clinicians seldom use aDBS in practice due to the lack of testing tools.
📍 The dynamics of pathological neural activity can be approximated by a simple coupled-oscillator model — the Kuramoto model — which can be used to train machine-learning-based aDBS algorithms.
📍 Brain activity is highly non-linear, stochastic, and non-stationary — advanced ML methods must account for this complexity.
📍 Reinforcement learning (RL), which optimizes a reward function through interaction with the environment, is well-suited for mitigating PD symptoms. To support RL research, we developed our model as an easy-to-use Gymnasium environment, called DBS-Gym.

🧠 Thoughts:
Although Parkinson’s disease is not a normal part of aging, but the same tools could be applied to modulate brain dynamics in healthy aging. Brain stimulation is a broad and promising area of neuroscience that can potentially support cognitive function in the aging brain.

📜paper
🖥code
💬community

Ну наконец, наш Бенчмарк эпичасов закрепился зазернился в катарсисе и получил DOI сборника конференции KDD2025 (A*), то есть, официально опубликован!

♾ComputAgeBench: Epigenetic Aging Clocks Benchmark
doi: https://doi.org/10.1145/3711896.3737382

Рис 4-8