ВИРУСНАЯ НАГРУЗКА

КАК ДОСТИГАЕТСЯ "ЕДИНСТВО" МНЕНИЯ
По всему миру регуляторы продолжают замещать сотрудников, требующих адекватного научного подхода к вакцинации против COVID-19, на лоялистов. Плюрализм, уже почти исчезнувший из политической повестки, становится все более редким явлением и в научной среде, а на первый план выходит унификация и готовность подчинятся политическим решениям без лишних вопросов.

Еще  год назад руководство отдела экспертизы вакцин FDA (в т.ч. сбор данных о их безопасности) - глава Марион Грубер, проработавшая в агентстве 32 года, и ее заместитель Филип Краузе объявили о том, что уходят со своих должностей из-за несогласия с новой политикой. Их претензии касались 2 обстоятельств:
1️⃣ давления на FDA со стороны администрации президента США, которая единолично принимала решения по поводу кампании по вакцинации еще до того, как FDA вынесла свой вердикт
2️⃣ растущих требований (в т.ч. внутри ведомства) ввести всеобщую ревакцинацию через короткий промежуток времени.

В сентябре они опубликовали в Lancet обзор научных работ: ревакцинация может быть рискованной, если она “будет широко внедряться слишком рано или слишком часто, особенно с вакцинами, которые могут иметь иммунно-опосредованные побочные эффекты”. Они призывали к проведению дополнительных исследований влияния бустеров и их использованию только для отдельных групп - например, людей с иммунодефицитом.

В ноябре последовала статья в Washington Post, где говорилось, что исследования не показывают связей между ревакцинацией и снижением заболеваемости, а бесконтрольное использование бустеров может увеличить число побочек и препятствовать формированию иммунитета против вариантов COVID-19, в т.ч. омикрона. Этот феномен, известный как антигенный импринтинг, заключается в том, что организм вырабатывает долговременную иммунологическую память против определенного штамма, которую в дальнейшем использует при последующих заражениях.  Но, если возбудитель мутирует, антитела против первого штамма могут оказаться бесполезными. Хотя Грубер и Краузе не были голословными в своих утверждениях, от обвинений в “антинаучности” это их не спасло: Краузе даже был вынужден написать в профиле твиттера, что он “не против бустеров” и “за науку”.

Отставка прежнего руководства совпала с изменениями в политике одобрения вакцин, которое стало теперь более поспешным и опиралось на менее веские основания, чем прежде. В октябре FDA одобрила вакцину Pfizer для детей 5-11 лет, основываясь на титрах антител, а не данных по заболеваемости. В ноябре были разрешены бустеры для всех, кто старше 18 лет, хотя двумя месяцами ранее консультативная группа отвергла это решение 16 голосами против 2. Очередной переворот произошел уже сейчас - 31 августа 2022 г., когда FDA одобрила бивалентную вакцину против оригинального штамма и омикрона (BA.4 и BA.5) от Pfizer и Moderna, которая в принципе НЕ БЫЛА ПРОТЕСТИРОВАН НА ЛЮДЯХ. Капслок – потому что это реальный переворот. Если до этого решения принимались на основании скомканных “предварительных” результатов КИ, которые могли поступать в течение первых же месяцев после их начала, то сейчас на момент одобрения не было даже их.

Вместо этого FDA руководствовалась набором разрозненных данных: об эффективности и безопасности моновалентных вакцин, эффективности и иммуногенности (т.е. титрах антител) другой бивалентной вакцины, против оригинального штамма и омикрона BA.1, а также данными об испытаниях новой вакцины на животных, экстраполировав их на людей и сделав вывод, что она эффективна и безопасна.

Одновременно с этим поистине драматическим сдвигом в правилах FDA объявила, что нашла идеального кандидата на пост нового руководителя отдела экспертизы - на этот раз такого, который вряд ли станет вносить смуту в ее отношения с Белым домом. Им стал Дэвид Каслоу, бывший вице-президент и глава вакцинного направления фармгиганта Merck, который, в отличие от своей предшественницы, имеет приоритеты, полностью совпадающие с правительственными: продвижение ревакцинации вместо частностей вроде побочных эффектов или анализа реальной эффективности вакцин.

С НОВЫМ ФУФЛОМИЦИНОМ, ТОВАРИЩИ!
Отечественная фармпромышленность представила рынку препарат. Он мог стать эпохальным прорывом, но стал очередным биотехнологическим анекдотом с высокой нормой прибыли.

На днях Валента Фарм объявила о начале продаж разработанного в Сколково препарата XC221 под торговым наименованием атериксен. Создан в начале 2010-х против респираторно-синцитиального вируса у детей,  спустя несколько лет протестирован против гриппа, но до рынка не дошел. COVID-19 открыл новые возможности: в 2020 г. создатели заявили, что собираются довести дело до конца. В 2022 г. вышла статья, в которой утверждалось, что XC221 ингибирует образование провоспалительных цитокинов IL6 и IL8, а также хемокинов CXCL10, CXCL9, CXCL11 и нейтрофилов - все играют роль в развитии воспаления, в т.ч. “цитокинового шторма”, неконтролируемой аутоиммунной реакции, при которой лимфоциты атакуют собственные клетки организма. Результаты впечатляли: XC221 подавлял экспрессию цитокинов и хемокинов лучше, чем глюкокортикоид дексаметазон, имевший меньший спектр влияния. Хоия изобретение нового мощного глюкокортикоида уже могло стать сенсацией, это было еще не все. За год до этого вышла другая статья, в которой описывались доклинические исследования безопасности: препарат не оказывает почти никакого вредного воздействия на организм. Животные, получавшие атериксен в дозировке, в 10 раз превышающей максимальную для человека, не испытывали никаких неудобств - он был не цитотоксичным, не влиял на печень, не имел мутагенных свойств и даже не вызывал аллергии. Это тянуло на Нобелевку: даже относительно хорошо переносимый дексаметазон имеет длинный список побочных эффектов и противопоказаний. Применяющиеся в химиотерапии цитостатики, в т.ч. циклофосфамид, с которым сравнивали XC221, известны токсичностью и разрушающим действием на печень.

Несмотря на феноменальные результаты, гении из Сколково удовольствовались малым: атериксен был зарегистрирован только против легкой формы COVID-19, пациенты с которой вообще не нуждаются в противовоспалительной терапии. Результатов КИ, показавших снижение числа госпитализаций на 80%, на основании которых происходила регистрация,  так и нет. Но недавно была опубликована третья статья, посвященная КИ атериксена на госпитализированных больных с COVID-19. И вот что: хотя разработчики делают упор на противовоспалительное действие атериксена, уровень цитокинов у пациентов не фиксировался, а критерии были стандартными для  противовирусных - улучшение к 10 дню, нормальная сатурация, снижение температуры. По этим критериям атериксен был слабо отличим от плацебо, по побочным эффектам - не отличим вовсе.

Разгадка проста: исследования безопасности и фармакодинамики проведены in vitro и на животных. В большинстве случаев результаты не удается воспроизвести на людях и препараты проваливаются на ранних стадиях КИ. Отдельный вклад вносят статистические методы, которые могут создать впечатление значимых результатов даже там, где их нет и не могло быть. Скорее всего, мы имеем дело с очередным препаратом, который при оптимальных условиях (в пробирке) мог демонстрировать слабое противовоспалительное действие, но на живой организм практически не влиял, отсюда отсутствие любых побочных эффектов.

Еще один интересный момент: хотя XC221 - разработка Сколково, наладить производство собственной субстанции в России так и не смогли, отдав его на аутсорс чешской Alven Laboratories. На себя отечественная фармкомпания взяла более привычную работу по фасовке, которую будут производить в Обнинске. Стоит упаковка атериксена больше 4 тыс. рублей, что является рекордом для отечественных фуфломицинов.

С другой стороны, российским разработчикам хоть что-то должно компенсировать боль от неполучения нескольких нобелевских премий и бессчетных миллиардов от бигфармы. Воспаление, особенно системное, ключевая проблема медицины сегодня, с ним связывают буквально все - от рассеянного склероза до старения как такового и онкологии. И победить его без вреда для пациента было бы супердостижением. Но не в этот раз.

ФАРМА ПРОТИВ МАРИХУАНЫ
Мы много пишем про то, как фармкомпании максимизируют прибыль, зарабатывая даже на провалах своих препаратов и тяжелейших побочных эффектах от них. Фактически тенденцию к увеличению прибыли «фармы» переломить невозможно. За редким исключением, о котором - сегодня.

На днях группа американских экономистов опубликовала статью, посвященную изменению доходности фармкомпаний после легализации медицинского и рекреационного использования марихуаны в различных штатах.

Они проанализировали экономику 556 компаний в связи с 45 легализациями в различных штатах с 1996 по 2018 гг. Расчеты показали, что каждое такое событие вызывало снижение доходности фармкомпаний в среднем на $63 млн, причем совокупные потери брендовых компаний ($786 млн) были существенно выше, чем производителей дженериков ($32 млн), за счет их более высокой первоначальной стоимости. Потери всего фармрынка от каждой легализации оцениваются в $9,8 млрд, а совокупный годовой объем продаж снижается на $3 млрд за событие.

Особенно это касается убытков от рекреационной легализации, которые не только на 129% выше, чем от медицинской, но и не оставляет фармкомпаниям возможностей для того, чтобы занять образовавшуюся нишу за счет собственного производства «медицинского каннабиса». Этот эффект носит долгосрочный характер: например, в штате Колорадо, где употребление конопли с медицинскими целями разрешено с 2000, местный фармрынок давно переориентировался на производство препаратов на основе каннабиса. Но с 2012, когда было также одобрено рекреационное использование, их продажи начали падать и продолжают снижаться до сих пор: если в июне 2021 г. объем продаже составлял $34,5 млн, то в июне 2022 г. - $19,2 (-44%), что связывается с доступностью конопли для рекреационных целей. Она также снижает продажи опиоидов: еще одно исследование показало, что в 5 областях медицины, где они прописываются наиболее часто, с легализацией рекреационной конопли число рецептов снизилось на 28%.

Разумеется, фармкомпании не могли смириться с этим явлением. Основной метод борьбы - спонсирование движений против легализации, которые защищают их монополию на производство наркотических препаратов. В 2016 в Аризоне произошел скандал, когда Insys Therapeutics пожертвовала $500 тыс. активистской группе Arizonans for Responsible Drug Policy, чтобы обезопасить продажи своего препарата на основе дронабинола (полусинтетического каннабиоида). Хотя факт лоббизма вскрылся быстро, им удалось отсрочить одобрение рекреационного использования. Среди основных оппонентов легализации марихуаны в США крупнейшие производители опиоидов - Purdue Pharma и Abbott Labs, выпускающая викодин. Но, несмотря на противодействие титанов отрасли, лобби марихуаны в разы мощнее: например, в борьбе за легализацию рекреационного использования в Калифорнии сторонники собрали для своей кампании $18 млн, в то время как противники - только $250 тыс.

Душу в антимарихуанный лоббизм фарма явно не вкладывает. Тем более что наметился сдвиг: крупные производители, решившие, что если не получилось побороть, нужно возглавить, начали скупать компании, имеющие собственные наработки в области препаратов на основе каннабиноидов. В 2021 г. Pfizer за $6,7 млрд купил Arena Pharmaceuticals, имеющую 7 одобренных патентов и несколько агонистов каннабиноидных рецепторов для лечения болезни Крона и синдрома раздраженного кишечника, а также болеутоляющих на стадии КИ. В том же году Jazz Pharmaceuticals приобрел за $7,2 млрд одного из лидеров отрасли - GW, проводящего сейчас 99 КИ (в 2018-м их было 40) и выпустившего на рынок препараты против эпилепсии и рассеянного склероза на основе каннабиса.

Сокрушаться по этому поводу наверное не стоит. Рынок всегда принадлежит тем, у кого есть деньги. Интересней другое, оказывается как на тяжелое обезболивание опиатами, так и на избыточное назначение препаратов в целом тратятся многие миллиарды ежегодно. Этих трат и ущерба от них – как конкретному пациенту, так и социуму в целом – теоретически возможно  избежать.

ВЕТРЯНЫЕ МЕЛЬНИЦЫ Н.PYLORY
На той неделе мы рассказали, как серотониновая гипотеза развития депрессии закрепилась благодаря поддержке фармкомпаний, продвигавших СИОЗС. Но не только депрессией с эффективностью препаратов 50х50 жив союз фармы и науки. Есть еще удивительный пример: Helicobacter pylori, живущая в желудке и двенадцатиперстной кишке бактерия, которую с некоторых пор принято связывать с гастритом и язвой желудка.

Впервые выделена австралийскими учеными Барри Маршаллом и Робином Уорреном в 1982 г., которые через год опубликовали первое посвященное ей исследование, поначалу воспринятое со скептицизмом. Маршалл решил провести эксперимент на себе: он выпил культуру H. pylori, и через 8 дней эндоскопия показала острый гастрит. На 14-й день он повторил эндоскопию, но обследование не показало наличия H. pylori, а гастрит прошел за неделю без лечения.

Научное сообщество было очаровано: опыт Маршалла вернул их во времена экспериментов Мечникова, Клота и Петтенкофера, а сами якобы ученые придерживались классических постулатов Коха, служащих для выявления причинно-следственной связи между возбудителем и заболеванием:
1️⃣ Микроорганизм встречается у больных и отсутствует у здоровых.
2️⃣ Его должны выделить и вырастить в чистой культуре.
3️⃣ При заражении здоровый человек заболевает.
4️⃣ Инфекцию, полученную от зараженного, также должны выделить и вырастить в чистой культуре.

В 2005 г. Маршалл и Уоррен получили Нобелевскую премию “за открытие H. pylori и ее роли в развитии гастрита и язвы желудка”.

Почти одновременно с появлением новостей о бактерии японская фармкомпания Taisho разработала антибиотик кларитромицин, устойчивый к кислой среде. Открытие H. pylori пришлось как нельзя кстати: оно обеспечило кларитромицину обширную базу пациентов, а его новизна гарантировала отсутствие устоявшихся подходов к терапии. При этом никаких других преимуществ перед собратьями-макролидами кларитромицин не имел и не мог рассчитывать на рыночную нишу, если бы вдруг не понадобился бы хоть какой-то препарат для "кислой среды".

Продвижение кларитромицина шло одновременно с теорией Маршалла и Уоррена, и к тому времени, как в 1994 г. NIH официально признали бактериальное происхождение гастрита и язвы, он уже занял ключевое место в схемах лечения. Но как показала практика, постулаты Коха в отношении H. pylori не очень-то работали: исследования свидетельствуют, что это самая распространенная инфекция в мире (около 4,4 млрд носителей), и у более 90% из них никогда не развивался гастрит или язва желудка. Более того, продолжают накапливаться данные о гастрите в отсутствие H. pylori (например, одно из исследований показывает, что на неассоциированный с ней гастрит приходится как минимум 20% случаев). Даже наличие бактерии не обязательно свидетельствует о причинно-следственной связи: заболевания ЖКТ могут быть вызваны другими причинами, но широкое распространение H. pylori позволяет связать с ней большую часть случаев.

Отдельная проблема касается самого кларитромицина: это слабый антибиотик, быстро вызывающий резистентность бактерий и неэффективный для пациентов с быстрым метаболизмом (эффективность у них составляет около 18%). В сочетании с амоксициллином и ингибиторами протонной помпы (препаратами, снижающими выработку соляной кислоты в желудке) его эффективность около 80%, без второго антибиотика - чуть выше 50%. 5 издание Маастрихтского консенсуса, публикуемого  Европейской группой по изучению H. pylori, рекомендует назначать кларитромицин только тем, кто не принимал его раньше, и только в районах, где резистентность к нему <15%. Но, хотя за последние годы дискуссия вокруг целесообразности его применения оживилась, его все еще прописывают массово. В 2021 г. в США было проведено исследование 1 млн рецептов, выданных для лечения H.pylori: если гастроэнтерологи выписывали кларитромицин в 80% случаев, то врачи общей практики - в 89%.

Резистентность к нему прогрессирует быстрее, чем распространение новых схем терапии и тем более мысли о том, нужно ли лечить бактерию, спокойно живущую в желудке у подавляющего числа людей на планете.

The account of the user that owns this channel has been inactive for the last 5 months. If it remains inactive in the next 29 days, that account will self-destruct and this channel may no longer have an owner.

НАУКА ПЕРЕОБУВАНИЯ В ВОЗДУХЕ
Когда общества потеряли интерес к пандемии, наступает время разбора полетов. В рамках подготовки к слушаниям по  расследованию действий британского правительства в отношении COVID-19, анонсированных на следующий год, BMJ решил нанести удар серией статей эпидемиологов "с именами", критикующих недостаток решительности властей.

Одна из них, написанная коллективом авторов во главе с Тришей Гринхалг – теоретика медицины с мировым именем, посвящена неверной оценке путей заражения COVID-19, повлекшей за собой неправильные меры и рост числа жертв, который можно было предотвратить.

Западный подход разделяет воздушно-капельный путь передачи на 2 типа: капельный (частицы от 5 микронов) и аэрозольный (частицы <5 микронов). В первом случае частицы слюны, выделяющиеся при чихании, кашле или разговоре и содержащие вирус, падают и оседают на поверхностях, с которых могут попасть на слизистые через касание грязными руками (отсюда социальная дистанция 1,5-2 метра и антисептикобесие). В отличие от капель, аэрозоль может зависать в воздухе на несколько часов и заражать всех, кто его вдохнет, что требует иных мероприятий – прежде всего фильтрации и вентиляции воздуха в закрытых помещениях ну и паллиативов вроде "масок внутри" и социальной дистанции больше 2 м опять же внутри.

Авторы обвинили ВОЗ и правительство Великобритании в том, что они настаивали на теории об исключительно капельной передаче COVID-19 и упустили время для правильных мер. Аргумент - пример Гонконга, где рано ввели респираторы для сотрудников домов престарелых и в первую волну COVID-19 не было избыточных смертей, а также Японии, которая предотвратила повышенную заболеваемость, сконцентрировавшись на защите от вируса в закрытых помещениях.

ВОЗ действительно включила аэрозоль в перечень основных путей передачи только в декабре 2021 г. после двух волн карантинов, запирающих людей в закрытых помещениях, масок на свежем воздухе и миллионов литров бесполезных но прибыльных антисептиков. А также шейминга и оскорблений в адрес тех, кто считал принимаемые меры где-то избыточными, а где-то неадекватными.

Но дискуссия о правильности мер в зависимости от механизма передачи бессмысленна изначально: даже если бы правительства сконцентрировались на аэрозоле (меньше мытья рук, которое авторы статьи называют “ритуалом очищения”, больше проветривания и респираторы вместо масок), это не снизило бы заболеваемость.
Так как:
1️⃣ минимальные стандарты вентиляции в помещениях для пациентов с аэрозольными инфекциями начинаются с 12 полных замен воздуха в час (ACH). Но в жилых помещениях рекомендованный ACH равен 0,35-1, в стандартном офисе и ТЦ - 2-3 ACH, в ресторане - 6-8 ACH. Для того, чтобы соответствовать требованиям старушки Гринхалг, пришлось бы установить профессиональную вентиляцию почти в каждом здании: эпизодическое проветривание, увеличивающее ACH до 0,8-1,3 в жилых домах, не произвело бы на вирус никакого впечатления.
2️⃣ аэрозольный способ передачи не отменяет капельный.
3️⃣ пример стран, где маски были заменены на бесклапанные респираторы FFP2, показывает, что они не повлияли на ситуацию. В Австрии их ношение было введено с января 2021 г повсеместно, что не предотвратило ни весенний подъем заболеваемости, ни рекордные волны осени 2021-весны 2022 гг. Кроме того, под сомнение может быть поставлена научность подхода самих авторов статьи, обвинявших теорию о капельной передаче в недостатке подтверждений: еще весной 2020 г. Гринхалг, прозванная “верховной жрицей масочной кампании”, прославилась тем, что отвергла основанную на исследованиях критику эффективности масок, заявив, что “поиск идеального доказательства - враг хорошей политики”.

В любом случае мы приветствуем изменение настроения "продавцов пандемии". И уверены, что не пройдет и пары лет, как сегодняшние свидетели ревакцинации раз в три месяца "с мировыми именами" расскажут обществу, что "на самом деле" влияние вакцинации на успех борьбы с пандемией сильно преувеличено, а сама вакцина вышла не такой уж и удачной.

ПРЕДПРИЯТИЕ, ОБРЕЧЕННОЕ НА УДАЧУ
Центр им. Гамалеи сообщил, что начинает доклинические испытания мРНК-вакцины и к концу года в стране будет своя мРНК-платформа (как вакцины Pfizer и Moderna, выигравшие вакцинную гонку в мировом масштаба). Никаких подробностей, научных дискуссий и поздравлений, обычно сопровождающих такой прорыв, не последовало. Замдиректора Денис Логунов упомянул: работа ведется “в рамках существующего госзадания, где платформа по мРНК-вакцинам записана”. А ведь госзадания в нашей стране выполняются "неукоснительно", потому что за каждым – романтика освоения неплохого бюджета.

Первым российскую мРНК-вакцину пообещал еще в марте 2020 г. Биокад, заявивший, что разрабатывает ее на липидных наночастицах (LNP) “на основе "огромного опыта" компании по созданию мРНК-онковакцин”. На тот момент вакцины Moderna и BioNTech также находились на ранних стадиях. Но у конкурентов получилось, а обещания Биокада иссякли к лету, якобы на доклиническом этапе. На деле проблемы были глубже, чем низкая эффективность или токсичность, которые могут выявляться на этой стадии. Первая - синтез самой мРНК. Если опыт Moderna и BioNTech позволил им синтезировать молекулу за несколько дней после расшифровки генома COVID-19, то российские ученые прошли путь с нуля. "Заимствование" чужих технологий – альфа и омега российского биотеха – были невозможны - подробностей еще не было в широкой научной печати. Генетическая последовательность мРНК обеих компаний не скрывалась (расшифровку BioNTech опубликовали в декабре 2020 г., Moderna - в марте 2021 г.), но этого было недостаточно, чтобы воспроизвести ее.

Необходимо было решить вопрос с заменой урацила на псевдоуридин и модификацией нетранслируемых областей (концов) мРНК, обеспечивающей ее стабильность. Так, ученые “Вектора” и ИХБФМ в мае 2021 г. в статье в Vaccines описали свой опыт модификации мРНК для создания потенциальной вакцины против гриппа и испытаний на животных (правда, без систем доставки). Но о синтезе полноценной мРНК для вакцины против COVID-19 ИХБФМ объявили только в ноябре 2021 г.

Оставалась вторая проблема: доставка. Перед учеными стояло множество практических задач, касавшихся не только защищенного патентами состава, наиболее подходящего для мРНК-вакцин, но и поставок компонентов (почти все из них в России не производятся) и микрофлюидных устройств для смешивания мРНК и LNP, требующих множества доработок для промышленного производства.

Альтернатива нашлась у “Вектора”: еще в 2000 г. он запатентовал для доставки казавшихся более перспективными в то время ДНК-вакцин конъюгат, состоящий из спермидина (полиамина, содержащегося в клетках и участвующего в процессах метаболизма) и полиглюкина (полимера глюкозы). Сейчас они рассматривают его потенциал в доставке мРНК. У центра Гамалеи мало альтернатив - либо отечественный конъюгат, либо как-нибудь добыть технологию LNP по западному образцу и объявить ее своей.

Так что итог госзаказа на мРНК предсказуем: доклинические испытания - как по маслу, в ходе КИ - запредельная эффективность, нужные галочки будут поставлены, после чего российская мРНК-платформа уйдет в долгий ящик, обрастая пресс-релизами про успехи отечественной науки и что еще вот-вот и более лучшая, чем импортная, вакцина на основе РНК выйдет у российских врачей.
Потом проблему дешевизны и доступности исходников решат индусы и китайцы, необходимые вещества появятся на наших любимых торговых площадках "любая фармсубстанция по 100$ за кг", и мРНК вакцину начнут производить у нас в промышленных количествах. Доктора, профессора отчитаются об очередном успехе, получат надлежащие награды и премии, и никому не придет в голову изучать судьбу миллиардов, потраченных на "госзадание".

Какие антидепрессанты и почему заставляют людей выходить в окно читайте во вчерашних постах👆 И будьте душевно здоровы
https://t.me/kremlinprachka/20802

Итак, статья британских ученых - это обзор 28 исследований разных аспектов серотониновой теории, систематизация аргументов против прямой зависимости между концентрацией серотонина и уровнем депрессии:

1⃣ Концентрация в спинномозговой жидкости 5-гидроксииндолуксусной кислоты, продукта метаболизма серотонина, указывающая на его уровень, доказанно не связана с уровнем депрессии.

2️⃣ Ауторецептор 5-HT1A регулирует высвобождение серотонина, ингибируя его до того, как он покинет нейрон, и предполагалось, что его активность должна быть выше у людей, страдающих депрессией. Но большинство исследований либо не находило связи между эмоциональным состоянием и активностью 5-HT1A, либо у пациентов с депрессией она была даже снижена - что должно указывать на более высокий уровень серотонина.

3️⃣ Убедительных данных о связи повышенной активности белка SERT и развития депрессии также нет: у депрессивных пациентов его уровень скорее понижен, что может быть следствием приема антидепрессантов.

4️⃣ Истощение уровня триптофана - предшественника серотонина - служит еще одним способом исследования его взаимосвязи с депрессией. Последние исследования не показывают связи между низким уровнем триптофана и ухудшением настроения, в т.ч. у людей с семейным анамнезом депрессии.

5️⃣ Полиморфизм гена 5-HTTLPR, кодирующего белок SERT, ранее связывали с уровнем его экспрессии - и, как следствие, активности, провоцирующей депрессию. Но 2 новых исследования, одно - на выборке из 177 950, а второе - 43 165 человек, не показали корреляций между вариантом гена и уровнем депрессии.

Ну и еще. Практически все КИ, в которых тестировались СИОЗС показывали в лучшем случае 25% эффективность для достижения выхода в ремиссию пациента и (опять же в лучшем случае) 60% эффективность при весьма эфемерном «улучшении клинической картины при долговременном приеме». При этом эффективность плацебо в этих же КИ колебалась вокруг 20% и 50% соответственно. То есть, при оценке своего состояния после приема этих препаратов положительно оценивали их 5 из 10 в исследовательской группы и 4 из 10 пациентов в группе плацебо. Учитывая что КИ производятся и обсчитываются производителями разница между в эффективности совсем не свидетельствует об успехе СИОЗС-клинического подхода.

Выводы статьи не открывают Америку для специалистов, знакомых с последними исследованиями, но авторы добились своей цели - привлекли внимание общественности к проблемам серотониновой гипотезы.

Хотя не все ученые считают, что ей место на свалке научной истории, последние десятилетия доминирует другая - нейропластическая теория: в основе депрессии - нарушение связей между нейронами. За образование этих связей отвечает нейротрофический фактор роста (BDNF), синтез которого регулируется серотониновыми рецепторами. Это раскрывает загадку пусть и весьма ограниченного но все же действия СИОЗС: за счет устойчивого повышения уровня серотонина и сигнальных молекул цАМФ, участвующих в запуске синтеза BDNF, они в некоторых случаях у ограниченного числа пациентов восстанавливают процессы нейрогенеза.

Это объясняет и давно замеченный парадокс: отложенное действие антидепрессантов, эффект от которых, в отличие от других препаратов, начинает проявляться только через пару недель - восстановление нейронных связей требует времени. Еще один вопрос, на который отвечает нейропластическая теория - почему антидепрессанты помогают при средней и тяжелой степени депрессии (при легкой нарушения межнейронных взаимодействий менее выражены), а также почему они не действуют на здоровых. Но ни объяснения происхождения депрессии, ни однозначных ответов на вопрос “чем ее лечить?” теория не дает: депрессия представляет собой не столько самостоятельное заболевание, сколько симптом, имеющий множество причин, в которых ученым только предстоит разобраться.

Другой вопрос почему, в течение десятилетий это все игнорировалось, на рынке появлялись новые продукты с эффективностью «может поможет, может нет», а терапевты вкусно кушали на спонсируемых корпорациями мероприятиях под названием вроде «Прозак: 30 лет на страже психического здоровья».

Пара постов для тех, кто принимал и принимает «таблетки от депрессии»  в виде ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Это значительная часть препаратов такого рода: пароксетин, прозак (флуоксетин), венлафаксин и масса всего такого прочего. Прежде всего, это массовые, дешевые препараты «для всех» - и в смысле терапевтов, охотно их назначающих, и в смысле пациентов.  Если они не действуют, то поздравляем вас, вы не подвержены эффекту плацебо. Но все это было бы забавной историей о том, как на слегонца передернутых и не подвергшихся критической проверке научных данных фармкомпании строят миллиардные пирамиды, если бы мы сами не знали истории, когда человек принимавший препараты СИОЗС выходил – замученный тем, что препараты не решают его проблемы, из окна. 

В конце июля в одном из журналов системы Nature, Molecular Psychiatry, вышел обзор метаанализов и исследований на больших выборках, посвященный проверке доказательств т.н. серотониновой гипотезы депрессии. В соответствии с ней, развитие депрессивных состояний связано с дефицитом нейромедиатора серотонина, который участвует в регуляции настроения и тревожности. Статья не только для научного сообщества, но и для широкой публики, среди которой серотониновая гипотеза получила наибольшее распространение («гормон счастья»), и врачей первичного звена, которые часто прописывают антидепрессанты, руководствуясь теми же соображениями.

Серотониновая теория сформировалась в ответ на случайное открытие в 1952 г. МАО ингибитора ипрониазида. Препарат разрабатывался против туберкулеза, но у него вскоре обнаружили необычное побочное действие - улучшение настроения пациентов. Принцип действия этой группы препаратов заключается в ингибировании фермента моноаминоксидазы, которая разрушает моноамины (в т.ч. серотонин, дофамин и норадреналин). К 1970-м представление о том, что депрессия развивается в результате снижения уровня моноаминов, стало господствующим. В 1987 г. для лечения депрессии был одобрен первый препарат этой группы - флуоксетин, он же всем известный прозак от Eli Lilly.
Принцип его действия прост. Нейрон выделяет молекулу серотонина в синаптическую щель между ним и другим нейроном, с рецептором которого она связывается. После этого белок SERT (транспортер серотонина) возвращает ее обратно выделившему нейрону. СИОЗС блокируют этот процесс, задерживая серотонин в синаптической щели.

Длительное почивание на лаврах продажи однотипных СИОЗС вполне соответствовало целям фармкомпаний из-за их считай нулевой себестоимости и продолжительного приема, и они продолжали поддерживать серотониновую теорию среди населения и врачей.
Но чем дальше, чем больше доказательств ее несостоятельности накапливалось. Антидепрессанты действовали - но только на часть пациентов. Среди людей, принимавших СИОЗС, статистика суицидальных попыток, в т.ч.успешных, была особенно высока, что говорило о том, что они, как минимум, не особенно избавляют от симптомов депрессии, если не провоцируют их дополнительно. Кроме того, если теория была бы верна, препараты с противоположным действием, то есть не ингибирующие, а стимулирующие обратный захват серотонина, должны быть «депрессантами», вызывая подавленное состояние и лишая человека того самого «счастья» - но на практике они (например, тианептин) также применяются в качестве антидепрессантов. Все это говорит о том, что механизм развития депрессии гораздо сложнее, и в последние десятилетия ученые начали постепенно отходить от серьезного восприятия серотониновой гипотезы.⏩

Паксловид, позиционировавший Pfizer как препарат-решение проблемы пандемии, надежд не оправдывает.
И после некоторого замешательства эксперты, продвигавшие его, перешли к активной обороне. Новые аргументы: хотя омикрон и без лечения крайне редко приводит к госпитализации, а в группе госпитализированных пациентов прием паксловида не улучшает выживаемость,  препарат якобы способен предотвратить постковидный синдром - а значит, принимать любому с позитивным результатом теста.

Но никаких указаний на то нет. Наблюдение в рамках основных КИ Pfizer (EPIC-HR для пациентов с высоким риском и EPIC-SR - со стандартным риском), в лучших традициях ковидной эпохи, продолжалось 28 дней, но в течение 6 мес. Pfizer также отслеживал число умерших от всех причин. Результаты неубедительны: в EPIC-HR из 1039 человек, принимавших паксловид, после завершения основного исследования (со 2 по 6 месяц) не умер никто, из 1046 в группе плацебо - 3 человека. В EPIC-SR - 0 из 576 в группе паксловида и 1 из 569 в группе плацебо. При этом, как мы помним, в группы плацебо часто распределяют пациентов, страдающих более тяжелыми сопутствующими заболеваниями. Зато отсутствие смертей в группе паксловида намекает, что препарат пусть и не особенно эффективный, но хотя бы безвредный - от чего на практике он весьма далек.

Инструкция паксловида приводит перечень побочных эффектов, которым может похвастаться далеко не каждый цитостатик "последнего шанса" или больничный антибиотик "последней" же "надежды". В разделе "очень часто" (>1 случая на 10 пациентов) и "часто" (от >1/100 до <1/10), упомянуты отек Квинке, повышение уровня холестерина и триглицеридов (провоцирующее спектр сердечно-сосудистых заболеваний), периферическая нейропатия, спутанность сознания, обмороки, эпилептические припадки, гипертензия, диарея, вплоть до тяжелой формы с электролитными нарушениями (“очень часто”), панкреатит, кровотечение органов ЖКТ, гепатит и нарушение функции почек.
Среди “нечастых” (от >1/1 000 до <1/100) побочных эффектов - инфаркт миокарда, сахарный диабет и острая почечная недостаточность. Разработчик указывает, что АЛТ и АСТ, ферменты, уровень которых в крови повышается при разрушении клеток печени, могут превышать верхнюю границу нормы в 5 и более раз при приеме препарата. Паксловид активно взаимодействует с другими препаратами, из-за чего его нельзя принимать с целым рядом лекарств, включая некоторые антибиотики, анальгетики, антигистаминные и даже (внезапно) зверобой. Например, прием паксловида одновременно с колхицином, препаратом против подагры, может вызвать серьезные и жизнеугрожающие последствия для пациентов с нарушениями функции печени и почек. Он также снижает уровень гормона щитовидной железы, вследствие чего пациентам приходится дополнительно контролировать его.

Большинством побочек паксловид обязан ритонавиру, одному из своих компонентов. Он представляет собой ингибитор протеазы ВИЧ-1, от самостоятельного использования которого разработчики отказались из-за его токсичности, но небольшие дозы ритонавира нашли применение в качестве дополнительного компонента препаратов против ВИЧ. Он связывает фермент печени CYP3A4, который участвует в метаболизме лекарств, что усиливает действие других ингибиторов протеаз, одновременно препятствуя выведению токсинов. Но если его применение в препаратах против ВИЧ и гепатита С для пациента оправданно тяжестью основного заболевания, то в отношении COVID-19 оно не имеет смысла. Pfizer использовал его, чтобы усилить действие своей "чудо-молекулы" нирматрелвира.

В отслеживании побочных эффектов необходимы независимые исследования, которые не позволили бы манипулировать статистикой. Но вместо этого Pfizer работает над тем, чтобы распространить применимость паксловида как можно шире: весной они начали открытые КИ на детях, имеющих риск тяжелого COVID-19, но не нуждающихся в госпитализации. Плюс к тому, компания по требованию FDA начинает КИ приема паксловида двумя последовательными курсами в ситуации "паксловидного отскока" (как это было у Байдена) – ситуация, когда после быстрого появления "чистых" тестов ковид возвращается.

Завершаем цикл публикаций про гемодиализ рассказом о том, как это делается у нас.
В 2021 г. диализ проходили 48,3 тыс. человек, но нефрологи отмечают, что это многократное преуменьшение потребности: зачастую хроническая почечная недостаточность не диагностируется или диагностируется слишком поздно, а диализ по-прежнему доступен не всем, из-за их концентрации в крупных центрах и недоступности для жителей отдаленных районов.

Проведена реформа диализной помощи – созданы отдельные от городских больниц центры диализа компаниями поставщиками оборудования. Вместе с этим компаниями на рынок зашли «друзья» и «партнеры» региональных чиновников. Услуги оказывают не только «Фрезениус» и «Б.Браун», но и разные «Васьмед» и «Лешадиализ». Более 80% пациентов в России обслуживаются частными компаниями по ГЧП за счет ОМС.

Раньше стоимость диализа устанавливались на федеральном уровне, с 2018 г. регионы получили право регулировать ее на свое усмотрение - чем многие воспользовались вовсе не в интересах пациентов. Например, Тюменская область снизила федеральные тарифы в 2 раза, Пермский край - в 1,5. Сейчас выплаты диализным компаниям за 1 процедуру в среднем составляют 5-6 тыс. рублей, что не способствует качеству. Еще одна проблема ОМС - выделяемые средства не учитывают ежегодный прирост пациентов. Каждый год число нуждающихся в диализе растет приблизительно на 10%, в то время как расходы на диализ индексируются на 4%.

Малые центры (до 20 мест), как правило, наименее рентабельны. Ситуация усугубилась с санкциями: почти все расходники (диализаторы, магистрали, концентраты и т.д.) либо иностранные, либо из импортных комплектующих. Компании пока держатся на старых запасах и контрактах с прежними ценами, но вскоре будут вынуждены платить по новым тарифам.
Выхода два - покупать менее качественные расходники или закрываться. Страдает либо качество, либо доступность. Крупные организации страдают меньше за счет оборота, тем более что основная прибыль – в расходниках, которые они тратят больше.

Некоторые, помимо ОМС оказывают платные услуги: B.Braun устанавливает стоимость стандартного низкопоточного гемодиализа в 13 870 рублей. У госбольниц нет таких источников дохода, хотя их допрасходы оплачиваются из бюджета. Но их зачастую более старое оборудование и расходники низкого качества заставляют пациентов, имеющих такую возможность, обращаться в частные центры.

Но рынок диализа остается заманчивым - государство ежегодно выделяет на него через ОМС около 60 млрд рублей. Это порождает и злоупотребления. Например, примечательный случай произошел в 2018 г. в Махачкале, где местный минздрав попытался принудительно перевести несколько десятков пациентов из частного центра, обслуживанием в котором они были более чем довольны, в РКБ со старым оборудованием.

Поставщики зарабатывают, выпуская расходники только для оборудования их производства. Конкурентами иностранцев являются компании, ассоциированные с разного рода «главными внештатными специалистами по нефрологии» и местными чиновниками в своих регионах. Они с удовольствием конкурируют с иностранцами и пытаются вытеснить их с интересных региональных рынков, добиваясь в этом успеха. Причины понятны – они не связаны с корпоративными процедурами и стандартами международных «монстров», а значит и оборудование может быть не новое, а «восстановленное», расходники не фирменные, а «аналоговые». А в результате – и на «благодарность» региональным лоббистам остается существенно больше.
Существует и «комбинированная» схема, когда региональная компания, близкая к облздраву, просто становится посредником для поставки оборудования того же Фрезениус для данного региона, снимая свой процент без необходимости администрировать сложные центры диализа.

Мы, пожалуй, можем гордиться. С диализом у нас как в США – много мутных взаимодействий чиновников и коммерсантов, ограниченный доступ для жителей удаленных территорий, тарифные войны и интересы пациентов далеко не на первом месте.

СМЕРТЬ ОТ ЗОЛГЕНСМЫ
Некоторое время назад в прессе появилось сенсационное заявление Novartis о смерти 2 пациентов с СМА, в России и Казахстане, после приема золгенсмы – самого дорогого препарата в мире. Внимание к этому вопросу привлекает не столько сам факт летального исхода для тяжелого инвалида после приема инновационного препарата, столько контекст, связанный с его стоимостью - $2,1 млн за дозу. Об особенностях ценообразования Золгенсмы мы уже писали, а вот побочные эффекты генной терапии достойны отдельного разговора.

В основе золгенсмы лежат копии гена SMN1, доставляемые в организм с помощью аденовирусного вектора AAV9, который имеет свойство накапливаться в печени. Аденовирус, не будучи иммунно-нейтральным, провоцирует реакцию организма: выработку антител и воспаление, которое может привести к острой печеночной недостаточности.

Это характерно не только для золгенсмы, но и для ВСЕХ генетических препаратов, использующих AAV. Другой известный случай связан с препаратом против X-сцепленной миотубулярной миопатии, в котором применялся схожий вектор AAV8. В ходе КИ после его приема от поражения печени скончались 4 ребенка, из-за чего в сентябре 2021 FDA приостановила их уже второй раз. По поводу золгенсмы до сих пор не поступало сообщений о смертях в результате проблем с печенью, хотя есть отчеты об острой и подострой печеночной недостаточности.

Разработчики были хорошо осведомлены об этом риске. Повышенный уровень АЛТ и АСТ (ферментов, содержащихся в клетках печени и попадающих в кровоток при их разрушении) был самым частым побочным эффектом в ходе КИ - он наблюдался у 12 из 44 детей (27,3%). До КИ допускали пациентов с АЛТ, АСТ и билирубином, не более чем в 2 раза превышающими верхнюю границу нормы. Стандартными мерами предосторожности в клинике стали предварительные анализы на АЛТ, АСТ, билирубин и антитела к вектору.

Лечение золгенсмой резко повышает их уровень до критических показателей. Это объясняет, почему препарат нельзя вводить повторно: воспалительная реакция на вектор не только сведет на нет его эффективность, но и будет смертельно опасной для организма. Также для снижения риска печеночной недостаточности необходимо вводить системные кортикостероиды (например, преднизолон) до и после лечения золгенсмой.

Эти меры помогают не всегда: хотя обоим умершим пациентам давали кортикостероиды больше месяца, спустя несколько дней после снижения дозы у них развилась гиперреакция. Корни проблемы могут крыться в генетической предрасположенности к аутоиммунному гепатиту, которую не выявить простыми анализами на ферменты (нарушения работы печени в принципе свойственны детям с СМА - у 61 пациента из 100 в рамках КИ показатели были повышены изначально, но само по себе это не позволяет предсказать реакцию на вектор). Novartis, предложив миру самый дорогой препарат, ничего не сделал для изучения природы и прогноза этой предрасположенности, потенциально убийственной для каждого из получателей золгенсмы.

Между тем, есть данные, что варианты некоторых генов, например, кодирующих человеческие лейкоцитарные антигены, участвующие в регуляции иммунной системы, могут нести ответственность за аутоиммунные реакции - включая воспаление печени из-за аденовируса. И это само по себе идеально отвечает на любимые фармой бредни, что высокие цены позволяют спонсировать высокую науку и разработки. Не позволяют и не спонсируют.

Еще один фактор, который мог внести вклад - особенности постсоветской педиатрии, а именно своеобразная педиатрическая культура, в которой детям предлагается «перерасти» большинство болезней, а использование большинства новых протоколов, схем и инструментов диагностики и лечения для детей ограничено и переусложнено по сравнению со взрослыми. В результате пестуется консервативный подход, когда смерть пациента «оправдана», если она происходит от основного заболевания, а за клиническую смелость доктор очень легко отправляется на нары.
Как следствие, мы имеем 2 300 детей, которых лечили золгенсмой по всему миру, и только 2 скончались от поражения печени - оба в странах бывшего СССР.

НАУКА, КОТОРУЮ МЫ ЗАСЛУЖИЛИ
Группа израильских исследователей опубликовала любопытную статью методах давления на ученых, выражающих скептицизм в отношении безопасности и эффективности вакцин. Они опросили 26 человек, среди которых были исследователи из разных сфер (иммунология, микробиология, биохимия и общественное здравоохранение), практикующие врачи и медсестры, вакцинирующие детей. Все они пытались привлечь внимание к проблеме неполной изученности побочных эффектов вакцины, но столкнулись с противодействием со стороны научного сообщества, правительств, СМИ и общественности. Антропологи каталогизировали инструменты и методы руководства:

- Прямая клевета. Активисты отслеживают сообщения с критикой вакцины, после чего обвиняют авторов в распространении фейков, дезинформации и приверженности теориям заговора. Вторая тактика - жалобы в минздрав, который инициирует расследование, после чего за дело берутся журналисты, освещающие этот процесс как «борьбу с фейками».

- Цензура. Ей подвергаются публикации в открытых источниках, от Википедии, где сведения о побочных эффектах удаляются почти мгновенно, до личных веб-сайтов.

- Отзыв статей. Ученым отказывают в публикации статей с описанием побочных эффектов, под надуманными предлогами (проблемы с методологией, нераскрытый конфликт интересов и т.д.), после чего отозванная статья сама становится аргументом в пользу неблагонадежности ее автора.

- Отказ в грантах. Ученым, которые до этого получали их из обычных источников (правительство, исследовательские советы, благотворительные организации), после нелояльных публикаций начинают отказывать в них.

- Призывы к увольнению. Активисты шлют многочисленные письма работодателю с требованием уволить скептика. Большинству удается отстоять рабочие места с помощью адвоката, но некоторые попытки оказываются успешными.

- Приостановка лицензий. Врачей вызывают в минздрав, угрожают отозвать лицензию, если они не уберут публикации - что иногда и происходит.

- Самоцензура. Большинство опасается высказывать сомнения не только пациентам, но и в кругу коллег, зная о случаях, когда после закрытой, казалось бы, научной дискуссии врачей вызывали в дисциплинарные комитеты.

- Поощрения. Система использует не только кнут, но и пряник: клиники ранжируют врачей по личным показателям вакцинации, предлагая наиболее успешным бонусы - бесплатное питание, денежное вознаграждение или повышение по службе.

Как следствие, дискуссии о побочных эффектах исчезают из профессиональной коммуникации, создавая впечатление полного консенсуса. Это не только противоречит сути научного подхода, который активисты и администраторы на словах так стараются защитить, но и приводит к запрету на любые попытки привлечь внимание к побочкам - даже там, где это необходимо.

Авторы упоминают в качестве примера Dengvaxia, вакцину Sanofi против денге, которая вызывает антителозависимое усиление инфекции и стала причиной смерти нескольких детей на Филиппинах в 2016-2017 гг. На самом деле, таких случаев больше: один из наиболее известных - полиовакцина от Cutter, содержавшая активный вирус и вызвавшая в 1950-х эпидемию полиомиелита (заболели десятки тысяч человек, 169 парализованы, 10 погибли). В результате вакцинации препаратом против ВПЧ от Merck Гардасил отмечались случаи тромбоза и сердечных приступов, некоторые - смертельные. В одной только Ирландии из 230 тыс. вакцинированных к 2017 г. 648 были вынуждены обратиться за медпомощью. Данные об этом крайне важны для определения соотношения преимуществ и рисков и анализа того, стоит ли конкретной вакцине оставаться на рынке. Но если до 2020 г. эта статистика признавалась, то с появлением COVID-19 любые сообщения о побочках и смертях стали автоматически получать ярлык «дезинформация».

Ученые, действовавшие в соответствии с научной этикой, сообщая об опыте работы с вакцинированным, пострадали в первую очередь, и у мира вряд ли есть надежда получить объективную картину побочек мРНК-вакцин с их радикально новым принципом действия.

ПРИКЛЮЧЕНИЯ ПАКСЛОВИДА
Мы давно не писали об “успехах” паксловида, препарата против COVID-19, который, по восторженным оценкам СМИ осенью и зимой, якобы кардинально изменил правила игры. Но, по имеющимся данным, разве что в худшую для пациентов сторону. Еще в июне Pfizer принял решение прекратить набор добровольцев для исследования EPIC-SR (КИ на пациентах со стандартным риском), поскольку не обнаружено существенной разницы в устойчивом снижении уровня симптомов при приеме паксловида и плацебо. Кроме того, общий уровень тяжелого COVID-19 в группе стандартного риска был слишком низким: из 576 пациентов, принимавших паксловид, никто не умер и не попал в реанимацию, из 569 в группе плацебо 3 потребовалась интенсивная терапия, 1 умер. На этих данных невозможно сделать выводы об эффективности, и даже тот факт, что все пострадавшие получали плацебо, может объясняться спецификой распределения по группам. Зато в тот же период стали накапливаться сведения о том, что паксловид провоцирует рецидивы коронавирусной инфекции.

В конце мая CDC опубликовали предупреждение, что пациенты с нормальным иммунитетом, завершившие 5-дневный курс паксловида и получившие отрицательный тест на COVID-19, спустя 2-8 дней снова демонстрировали положительный результат. Такой эффект замечен еще в ходе КИ.

Проблема, названная “паксловидным отскоком”, не миновала очень статусных пациентов. В июне вакцинированный 4 дозами Энтони Фаучи заболел COVID-19 и прошел курс паксловида. После завершения лечения он 3 дня подряд получал отрицательные тесты, но 4-й был положительным. Как заявил сам Фаучи по этому поводу: “на следующий день или около того я начал чувствовать себя очень плохо, намного хуже, чем в первый раз”, после чего он вернулся к приему паксловида, через некоторое время выздоровев окончательно. В конце июля та же судьба постигла Джо Байдена: после нескольких отрицательных тестов он снова получил положительный и проболел еще неделю.

В августе вышел препринт статьи о частоте рецидивов среди принимавших паксловид и нет. 36 пациентов с диагнозом COVID-19, 11 из которых лечили паксловидом. Рецидив – не менее 2 положительных тестов после минимум 2 отрицательных. Среди 25 добровольцев, не получавших препарат, он был зафиксирован у 1 (4%), среди 11 лечившихся паксловидом - у 3 (27%). Такая статистика на малой выборке говорит, что случаи рецидива крайне распространены. В более раннем исследовании, описывавшем 10 случаев “паксловидного отскока”, авторы отмечали, что ни у кого из почти 1000 сотрудников НБА, заболевших омикроном с 14 декабря 2021 по 1 марта 2022, но не получавших паксловид, не наблюдался рецидив. Напомним, что в тот период спортивные команды и их штат тестировали крайне тщательно и постоянно.

Причина рецидива до конца не ясна, но CDC настаивают, что она не связана с повторным заражением или развитием резистентности вируса. Основная гипотеза состоит в том, что паксловид помогает справиться с вирусом не до конца и он остается в организме, затем размножаясь снова. Как следствие, препарат только продлевает течение болезни, не давая никаких преимуществ по сравнению с естественным иммунитетом. Сообщения об отскоке нельзя было игнорировать и на днях FDA обратилась к Pfizer с требованием провести КИ повторного курса паксловида, который может понадобиться пациентам с рецидивам. Но требования предполагают крайне лояльные сроки: хотя в “горячий” период COVID-19 КИ часто ограничивались 3-4 месяцами, теперь предварительные результаты должны быть представлены только к 30 сентября 2023 г. - что дает зеленый свет бесконтрольному использованию множественных курсов паксловида по примеру Фаучи.

Pfizer верен себе и умудряется делать бОльшие деньги даже на новостях о недостатках своих препаратов. Отечественный аналог паксловида называется "Скайвира" и продается в аптеках по 13 т.р. за 10 таблеток. Как обычно в российской практике опыт применения выведенного на рынок препарата не анализируется, так что сказать, что там с "отскоком" на родных болотцах не представляется возможным.

ВМЕСТО НАУЧНОГО ЦЕНТРА - ОФИС ПРОДАЖ
Много раз говорилось: пандемия изменит здравоохранение до неузнаваемости. От слов переходят к делу. Как мы и ожидали, изменения коснутся не новых больниц или увеличения числа врачей, а регуляторов, которые хотят меньше контроля, больше денег и больше полномочий по "работе с населением".

Американский регулятор CDC – Center for Desease Control and Prevention -  объявил о реорганизации, которая положит конец их роли научного центра, превратив в офис продаж будущих пандемий. В апреле 2022 г. CDC нанял Джеймса Макрея, сотрудника Министерства здравоохранения и социальных служб, чтобы проанализировать причины неудач агентства в пандемию COVID-19. В мае он представил отчет, легший в основу стратегии. 3месяца и проект готов. 17 августа глава CDC Рашель Валенски официально объявила о “новой, ориентированной на действия в области культуры общественного здравоохранения” стратегии.

План включает в себя целый ряд пунктов:
1️⃣ Отказ от сложных гайдлайнов на научных обоснованиях в пользу упрощенных и имеющих форму Q&A, которые легче обновлять в реальном времени. Данные будут выкладываться сразу по мере получения, до публикации в научных журналах и обсуждения в сообществах профессионалов. «Фаучи врать не будет»
2️⃣ Передача данных правительству также упростится. Академический подход CDC ранее предполагал предоставление качественных, отвечающих научным стандартам отчетов, подготовка которых может занимать время. Но пресс-релиз ждать не будет, и его авторам плевать, на какие научные данные опираются авторы рекомендаций.
3️⃣ CDC планируют запросить новые полномочия, в частности, право на получение данных от минздравов штатов и отдельных клиник в принудительном порядке (сейчас они полагаются на добровольное предоставление сведений).
5️⃣ Реформирование финансирования. Нынешняя схема предполагает предоставление средств на определенные программы. Целевого подхода, CDC финансируется через более чем 150 различных бюджетных статей одновременно, что очень неудобно для руководства. Теперь поток средств станет общим и менеджмент получит возможность определять приоритетные цели самостоятельно.
5️⃣ Остальные изменения связаны, в основном, с организационной структурой: созыв исполнительного совета, ответственного за стратегию и решения по бюджету, реструктуризация управления по коммуникациям и превращение его в приоритетное, создание управления по межправительственным отношениям, которое должно стать площадкой для переговоров между CDC и другими госструктурами, и т.д.

Помогут ли данные меры на практике - другой вопрос. CDC совершили множество ошибок, и отнюдь не все из-за чересчур академического подхода или нехватки полномочий. Например, один из пунктов критики - несвоевременно публиковали или искажали информацию, либо отказывались обновлять ее. Но данные по заболеваемости, смертности и вакцинации были широко доступны: научные центры и редакции журналов, в т.ч. Университет Джона Хопкинса, Bloomberg, New York Times обновляли их, самостоятельно запрашивая у правительств штатов.
CDC был вполне доступен тот же канал связи, но они предпочли им не пользоваться. Негативные последствия реформ при этом вполне очевидны: теперь целевые средства, выделяемые на фундаментальные программы по онкологии или орфанным заболеваниям будут с легкостью перенаправляться в пользу очередных хайповых прожектов вроде кампании по вакцинации против обезьяньей оспы.

И если раньше академичность и консерватизм (здоровый или нездоровый – как посмотреть) хотя бы отчасти защищала стандарты обращения CDC с информацией, то теперь список проблем пополнится неверифицируемыми данными. Но ключевое изменение - это роль самого CDC. Из регулятора, определявшего стандарты терапии на базе научных исследований, он трансформируются в агентство по связям с общественностью, в простой форме доносящее решения правительства по борьбе с очередной модной медицинской проблемой.

🧐❓️💊💵Читатели спрашивают, вот вы пишете, что цены высокие, а фармкомпании алчные. Так что же государства не борются со всем этим?

Отвечаем. Борются. Вот США, истомленные скандалами с ценами препаратов и медуслуг, решили немножко подкорректировать принципы этого самого ценообразования.

Принятый недавно Inflation Reduction Act (триллионный "план Байдена" по улучшению всего и вся) содержит целый ряд положений, регулирующий медотрасль.

1️⃣с 2023 г. производители препаратов, использующихся в рамках Medicare, должны будут платить отчисления в фонд, если их цена выросла больше, чем должна была в соответствии с инфляцией. Отчисления рассчитываются как разность между реальной и предполагаемой ценой и платятся с каждой упаковки. Если производитель отказывается платить, он будет оштрафован на 125% от этой суммы. Странная мера, которая как мы предвидим увеличит цену препарата еще больше – как минимум на ту сумму, что надо отчислить плюсом к тому, что компания собиралась заработать повышением.

2️⃣ с 2026 г. будет вводиться согласование цен на препараты в рамках страховой программы Medicare: в 2026 г. - на 10 препаратов, в 2027 и 2028 гг. - по 15, и 2029 г. - еще на 20. Эти препараты не должны иметь дженериков, быть новее 9 (для малых молекул) или 13 (для биологических препаратов) лет, на них должно было быть выделено не менее $200 млн в 2021 г. в рамках Medicare. Первый перечень из 10 препаратов будет сформирован в 2023 г. Своеобразный список ЖНВЛП для супердорогих препаратов. Чисто пиаровская мера, создающая иллюзию контроля и внимания к теме со стороны общества – цены на препараты согласовывались и так в рамках схемы – "попросим миллион, разрешат поставить 500 тыс., сделаем грустное лицо на пресс-конференции и скажем, что регулятор нам мешает инвестировать в науку, купим яхту".

❗️Но есть и действительно важные социальные шаги.
Например, с 2023 г. стоимость инсулина для пользователей Medicare будет ограничена $35 в месяц, а вакцины для них станут бесплатными. Также расширяется список имеющих право на получение субсидий части D Medicare для малоимущих. Кроме того, с 2024 г. отменяются выплаты после достижения т.н. “катастрофического порога”, а с 2025 г. максимальный лимит расходов пациента снижается до $2 тыс. в год. Это существенное послабление для пользователей Medicare с ее сложной структурой – сначала они платят 100% стоимости лекарств, после достижения определенного порога расходов - 25%, потом наступает "пробел в покрытии" и опять 100% а потом при достижении "катастрофического порога" примерно в $7000 долларов – снова наступало долевое финансирование с государством и страховыми.

Суть возражений лоббистских групп традиционна: новый закон приведет к снижению инвестиций в новые разработки, вывод на рынок препаратов станет нерентабельным, больницы начнут закрываться, а поставщики будут разорены. Благодаря их усилиям закон получил существенные ограничения. Во-первых, он только для пользователей Medicare от 65 лет с низким доходом - т.е. имеет очень ограниченный охват. Во-вторых, упущенная выгода от скидок для госпрограммы будет переложена на пациентов, покупающих препараты на общих основаниях – то есть цены все равно вырастут.

Кроме того, не стоит забывать, что реальная цель новой политики - снижение нагрузки на госбюджет, а не предоставление благ всем и каждому. Так, правительство США планирует уже осенью 2022 г. отказаться от оплаты тестов, вакцины и препаратов против COVID-19, которые желающим теперь придется покупать самим - уже по нерегулируемой коммерческой стоимости. В свое время Бурла из Pfizer жаловался, что с точки зрения "клинико-экономической эффективности" их вакцина от ковид должна стоить $100 за порцию, а не 16. Видимо к этому все и идет.

✔️Так что впору вводить "закон госрегулирования цены на фармпрепараты": "Любые усилия государства по снижению цен в области медицины приводят к ее увеличению и снижению доступа населения к медицинским услугам"

Продолжение

В августе Конгресс представил законопроект, который отражает все чаяния монополистов диализа. Если он будет одобрен, страховые будут обязаны покрывать диализ так же, как и лечение других хронических заболеваний, что дополнительно увеличит поток средств в пользу поставщиков и воспрепятствует попыткам страховых компаний сократить расходы на оказание диализной помощи.

Единственное, что осталось вне поля зрения обеих сторон - забота о больных. Эта история стала очередным примером ценообразования на основе платежеспособности клиента. Но если объяснения биотеха, предлагающего инновационные схемы лечения, по поводу стоимости разработки новых препаратов и необходимости компенсировать инвестиции звучат логично хотя бы на первый взгляд, то в отношении диализа это не оправдать ничем.

Но и это еще не все. Скупив большую часть диализных центров, DaVita и Fresenius начали оптимизировать затраты на персонал - вместо квалифицированных врачей и медсестер, которые раньше дежурили постоянно и могли при необходимости оказать помощь, теперь штат укомплектовывается техниками, причем их недостаточно, чтобы уделять внимание каждому пациенту. Федеральные правила предусматривают наличие в штате по крайней мере 1 врача-нефролога, но на практике он исполняет административные обязанности медицинского директора, а не оказывает помощь пациентам, и находится в клинике только 25% времени.

В случае, если пациенту становится хуже во время диализа, единственное, что может сделать он или его родственники - вызвать скорую. Именно это стало камнем преткновения в обсуждении новых калифорнийских поправок, в которых, помимо прочего, содержится пункт об обязательном присутствии врача, его помощника или медсестры в рабочие часы центра. Против них выступили не только диализные компании, но и Медицинская ассоциация Калифорнии. Основным аргументом против стало то, что это вынудит клиники ежегодно тратить несколько дополнительных сотен тысяч долларов на зарплату персонала, а значит, поставит их под угрозу закрытия и повлияет на доступность диализа для пациентов.

На самом деле, лечение каждого пациента приносит компании около $100 тыс. в год, но на что идут эти деньги, кроме покупки новых клиник и политического лоббизма, история умалчивает.

Кстати, снижение качества медицинской помощи в центрах уже привело к заметному росту числа госпитализаций и смертей среди пациентов, проходящих диализ.

Еще одной проблемой несколько лет назад стало назначение неадекватных схем лечения ради повышения продаж препаратов, которые на тот момент составляли около 40% от общего дохода компаний-поставщиков.

Помимо диализа, лечение больных с почечной недостаточностью включает также  медикаментозную терапию разного вида нарушений, осложняющих ESRD. Так, практически все пациенты нуждаются в коррекции анемии. Но оно часто сопряжено с побочными эффектами, особенно при высоких дозировках. Исследования показали, что после покупки диализных центров компаниями-поставщиками дозы препаратов, в т.ч., эпоэтина альфа, увеличивались более чем в 2 раза. То есть фактически, компании поставщики средств для диализа, создав сеть собственных диализных центров максимизируют прибыль не только играя со страховыми тарифами, но и увеличивая продажи собственных дорогостоящих препаратов. 

В следующей публикации мы расскажем как ведут себя "диализные компании" в России.

В фокусе нашего вечного интереса – политико-экономические аспекты медицины. Мы исследовали бесконечное количество историй, как именно фармкомпании надували цены на препараты под массой благовидных и неблаговидных предлогов. На этой неделе мы решили разобраться, что происходит с пациентами, которым нужен диализ – регулярная жизнеспасительная процедура, которую больные тяжелыми болезнями почек вынуждены получать до конца их дней.

Как обычно. Сначала международный опыт, в конце серии – как это делается у нас.

Итак, диализ в США.
На американском рынке диализа присутствует 3 типа игроков, первый и основной из них - это государство. Для небогатых американцев – пользователей национальной страховой программы Medicare, существует ряд ограничений доступа: они должны иметь определенный рабочий стаж либо быть супругом/ребенком того, кто его имеет. Эти правила были введены в 1972 г., когда рынок диализа имел совсем другой вид: в нем нуждались около 10 тыс. больных по всей стране. Старение населения и развитие медицины привели к тому, что в 2018 г. таких пациентов было уже более 500 тыс. Общие расходы Medicare на диализ в том же году достигли $49,2 млрд. Эти пациенты составляют около 1% от всех участников Medicare, но на них тратится 7% средств из общего фонда.
Для пациентов Medicare тоже не идеальный вариант: они все равно вынуждены платить 20% от стоимости процедур, а обслуживающие их центры зачастую далеко от дома и переполнены.

Многие стремятся приобрести страховку в частных компаниях, которые представляют собой вторую группу игроков. Но стоимость диализа, назначаемая поставщиками услуг, различается для частных страховых и в Medicare в 4 раза: в 2017 г. она составляла в среднем $1041 за сеанс для частных страховых и $248 для Medicare. Учитывая, что диализ нужно проходить каждые 2 дня, пациенты с ESRD дорого обходятся страховым, и последние стимулируют их обращаться за государственной помощью – то есть буквально гонят всех в Medicare. В свою очередь, это противоречит интересам третьего типа игроков - поставщикам услуг.

Более 80% диализного рынка занимают 2 монополиста, DaVita и Fresenius, и значительная часть их прибыли формируется из небольшой прослойки (12%) пациентов, имеющих частную страховку. Это вынуждает их поддерживать покупку страховых полисов, например, через Американский почечный фонд - благотворительную организацию, которая помогает пациентам с ESRD оплачивать взносы в частные страховые, но на практике на 80% финансируется диализными компаниями. Поскольку выплаты со стороны страховых за диализ в разы превышают стоимость страховки, такие “пожертвования” и траты на лоббизм компенсируются с лихвой.

Противостояние между страховыми и диализными компаниями особенно накалилось за последние несколько лет. В 2019 г. в Калифорнии был подписан пролоббированный страховщиками закон, который, во-первых, запрещал поставщикам услуг устанавливать для частных страховых тарифы выше тех, которые предлагаются Medicare, а во-вторых, обязывал благотворительные организации раскрывать имена реципиентов помощи.
Немедленно Американский почечный фонд, до этого на словах заботившийся исключительно о благе пациентов, объявил, что уходит из Калифорнии, т.к. закон “противоречит его руководящим принципам”. DaVita и Fresenius также пригрозили возможным уходом, что, учитывая долю, занимаемую ими на рынке, вызвало широкий общественный резонанс. В декабре 2019 г. закон был заблокирован окружным судом США по заявлениям фонда, DaVita, Fresenius и других бенефициаров монополии.

Продолжение следует🔽

ХОРОШИЕ НОВОСТИ
для больных аутоимунными и аутовоспалительными болезнями

Опубликованы результаты КИ озорализумаба, ингибитора ФНО нового (наконец-то) поколения.

Почему это важно? Анти-ФНО терапией лечат псориаз, ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, а также многие другие заболевания системной воспалительной природы.
Используя при этом биопрепараты первых поколений (ну там где лечили, а не терзали пациентов стероидами и гематотоксическими ядами вроде метатрексата) – инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт.

Ингибиторы ФНО первого поколения - моноклональные антитела и гибридные белки, одобренные еще на рубеже XXI века - при первом введении нередко демонстрируют поразительный эффект, устраняя даже самые тяжелые симптомы, но при повторном - камнем преткновения часто становится иммунный ответ.
Организм вырабатывает антилекарственные антитела (АЛА), которые выводят препарат и провоцируют системную аутоиммунную реакцию, вплоть до судорог и экстремально высокой температуры, которая может привести к смерти. Это ставило под сомнение потенциал препаратов и давало козыри терапевтам-консерваторам, любителям метатрексата. Параллельно развивались другие виды биопрепаратов и сегодня моноклональные антитела есть почти к каждому из известных цитокинов.

Но антиФНО терапия благодаря своей универсальности возбуждала интерес фармацевтов и вот Ablynx, одно из подразделений Sanofi, утверждает, что они нашли решение.

Озорализумаб - это т.н. нанотело - гуманизированное антитело верблюдовых, таких как ламы или альпаки. Обычные антитела состоят из 4 субъединиц: 2 тяжелых цепей, образующих Y, и 2 легких цепей, на их концах. Антитела верблюдовых обладают уникальным для млекопитающих свойством - они состоят только из тяжелых цепей и им можно придать другую форму. Нанотела в несколько раз меньше стандартных антител и вызывают менее интенсивную иммунную реакцию. Озорализумаб состоит из 2 антител, связывающихся с ФНО, и 1 антитела, связывающегося с альбумином сыворотки крови, что дольше задерживает его в организме.

Фаза II/III КИ проводилась на пациентах с ревматоидным артритом, все они получали разные дозы метотрексата как стандартную терапию. Значимое по отношению к метотрексату улучшение продемонстрировали все пациенты, максимальное – получавшие его в наибольшей дозе в 80мг. Что касается иммунной реакции, авторы утверждают, что хотя у 30% пациентов наблюдалось образование АЛА к озорализумабу, это не привело к снижению эффективности препарата или серьезным побочным эффектам. Примечательно, что в КИ участвовали не просто те, кто раньше принимал другие биоингибиторы ФНО, но и те, у кого в их отношении наблюдался активный иммунный ответ. Авторы препарата легких путей не искали в отличие от многих своих коллег, испытывающих новинки на максимально "чистых" пациентах без истории неудачной терапии. Озорализумаб не вызвал осложнений у этой группы добровольцев, а эффективность среди них была такой же, как и среди остальных пациентов.

Похоже на сенсацию, но чтобы в полной мере оценить насколько это важно нужно быть иммунологом или страдать годами хотя бы псориазом.

Существуют и другие подходы, призванные обойти побочные эффекты биотерапии.

ФНО связывается с 2 типами трансмембранных рецепторов:
TNFR1, присутствующим на поверхности почти всех клеток,
и TNFR2, который экспрессируется на Т-лимфоцитах, в первую очередь, регуляторных. TNFR1 отвечает за регуляцию воспалительного процесса, а TNFR2 участвует в активации и подавлении иммунного ответа, а также защищает некоторые типы клеток (в т.ч. нейроны) от апоптоза.
Фармкомпании сегодня рассматривают возможность “отключать” их по отдельности: ингибиторы TNFR1 представляют еще одно направление в терапии аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний, а ингибирование TNFR2 считается перспективным при лечении определенных видов опухолей, связанных с его гиперэкспрессией.

Таким образом, тема ингибиторов ФНО, на которой почти поставили крест, постепенно оживает, и в ближайшие годы мы можем увидеть новые перспективные препараты.