Rare Cancers/ Редкие Опухоли 🦞

Отличный результат , ангиосаркомы - наиболее иммуногенные из всех сарком , в очередной раз это исследование тому подтверждение ✅

Комбинация anti–CTLA-4 и anti–PD-1 при десмоидных опухолях, исследование DART

Были проанализированы 16 пациентов (средний возраст 37 лет) с десмоидными опухолями.

Частота объективных ответов составила 18,8%: 1 случай - регресс 40%, длительность ответа - более 30 месяцев; 2- 83% регресс (PFS 16 месяцев); и 3 - 71% регресс (PFS 8,4 месяца). У 3 пациентов - стабилизация (3/16, 18,8%) с некоторым уменьшением размеров опухолей и стойким ответом; у 23% регрессия с PFS более 1820 дней; у 6% регрессия с PFS более 902 дней; у 1% регрессия с PFS более 1147 дней.
mPFS составила 17,9 месяцев, 6-месячный PFS - 69%, 1-летний PFS - 62%.
Нежелательные явления все те же.

Вот уж казалось бы, что иммунотерапия при десмоиде совсем не будет работать, но для некоторых случаев это может стать потенциальной терапевтической опцией.

В этом году на ASCO представлен постер и от нашей команды )
Мы поделились своими результатами полногеномного ДНК и РНК секвенирования сарком.
Наиболее частыми событиями были мутации в генах онкосупрессорах - TP53,RB1, CDKN2A, TSC1/2. Два последних - таргетируемые, т.е. на них можно назначить таргетную терапию. На втором месте мутации в DDR генах - 12% случаев из 200 просеквенированных сарком - потенциальная мишень для PARP ингибиторов. Менее часто встречались альтерации в следующих генах - MDM2, CDK4, SMARCB1, NF1, PIK3CA, NTRK1-3, FGFR1-4. На подавляющее большинство из них можно подобрать таргетную терапию.
Помимо геномных находок, мы исследовали микроокружение сарком и выявили корреляцию с ответом на иммунотерапию, как это уже было показано в других исследованиях.
Ссылка на абстракт тут :)

Новости ASCO.
День 1 - Оценка эффективности гистотип-специфичной неоадъювантной химиотерапии высокозлокачественных мягкотканных сарком: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2023/06/03-1/

Пембролизумаб + Ленватиниб при саркомах - первые результаты пилотного исследования

В исследовании приняло участие 44 пациента, которые были разделены на 5 когорт (по 10 в каждой).
Когорта А включала в себя пациентов с лейомиосаркомой, B - недифференцированная плеоморфная саркома, С - ангио + эпителиоидная гемангиэндотелиома, D - шваннома и синовиаальная саркома, E - костные саркомы
На момент публикации когорты В и С еще не закрыты.

В исследование включались пациенты, получившие 1-3 линии терапии. Первчиная конечная точка - частота объективных ответов по RECIST v1.1 к 27 неделям.
Комбинация считалась заслуживающей дальнейшего изучения, если в когорте наблюдалось 2 или более ответов. Вторичные конечные точки включали mPFS, mOS, DOR.
Неплохие результаты в остеосаркоме, шванноме, ангиосаркоме и синовиальной саркоме. В когорте лейомиосарком ответов не было и медиана выживаемости без прогрессирования была довольно короткой.

Прилагаю наглядную таблицу ответов с указанием mPFS

На следующей неделе старутет конгресс американского общества клинической онкологии (ASCO), самой важной конференции в году) Информации будет много, так что я начну уже сейчас 🙂
Опубликованы результаты исследования комбинации ниволумаба с трабектедином у предлеченных пациентов с саркомами мягких тканей. Пациенты были разделены в две группы: L-саркомы (лейомио- и липосаркомы) и non-L саркомы (все остальные).
Более того, изучался разный режим введения препаратов - 1) 3 цикла трабектедина + последующее введение ниво+трабе до 16 циклов (так называемая, «поздняя комбинация») и 2) 1 цикл трабектедина и далее комбинация («ранняя комбинация»)
Результаты (n=92):
mPFS 5.5 vs 2.3 m (L-саркомы vs non-L)
mOS 18.7 vs 5.6 m (L-саркомы vs non-L)
Интересный факт, что группа «поздней комбинации», т.е. введение ниволумаба после 3 цикла, продемонстрировала гораздо более высокие результаты выживаемости: mPFS 9.8 против 4.4 в группе «ранней комбинации», mOS 24.6 vs 13.9 , соответственно.

Исследование подчеркивает эффективность комбинации в L-саркомах . Можно косвенно сравнить эффективность трабектедина в монорежиме для L-сарком (mPFS 4.2, mOS 12.4 в рандомизированном исследовании 3 фазы для пациентов, спрогрессировавших на стандартной первой линии терапии). Кажется, что комбинация с ниволумабом выглядит более убедительно : )

#саркомы

Глиобластома считается рефраткерной к иммунотерапии, обладая иммунорезистеным микроокружением. Однако в данном исследовании ученые решили посмотреть взаимосвязь опухолевого микроокружения и ответа на чек-пойнт ингибиторы.

В этом многоцентровом исследовании 1-2 фазы была оценена комбинация внутриопухолевой доставки онколитического вируса DNX-2401 с последующим внутривенным введением пембролизумаба при рецидивирующей глиобластоме у 49 пациентов.
Основными конечными точками были общая безопасность и частота объективных ответов (ORR).

У большинства пациентов был выявлен первый рецидив заболевания после стандартной терапии (темодал+ ЛТ).

ORR составил 10.4%
OS-rate (12мес) - 52.7%.
У двух пациентов был выявлен полный ответ, у трех - частичный (mRANO criteria).
Медиана длительности ответа составила 9.4 месяца (1.8–33.7 мес). У каждого из двух пациентов с полным ответом объем опухоли уменьшился более чем на 80% примерно через 6 месяцев после лечения, что позволило достичь критериев полного ответа к 15-18 месяцам после лечения.
Эти два пациента завершили 2-летнее лечение пембролизумабом с устойчивыми ответами и на момент описания статьи оставались без признаков прогрессирования заболевания.

Чтобы охарактеризовать потенциальные биомаркеры ответа на лечение, исследователи получили данные об экспрессии генов у 38 пациентов с биопсийными образцами, доступными до лечения. Они разделили опухоли из этого исследования на три подтипа опухолевого микроокружения: с высоким TMEhigh - высокие уровни всех иммунных клеток, включая экспрессию генов супрессивных иммунных контрольных точек, TMEmedium - средние показатели иммунных клеток и экспрессия PDCD1 (гена, кодирующего PD-1), но относительно низкая экспрессия других контрольных белков, TMElow - низкие уровни иммунных клеток при низкой экспрессии генов иммунных контрольных точек).

У всех пациентов, у которых наблюдался объективный ответ, до лечения были опухоли с TMEmedium (29,4%, 95% ДИ 10,3–55,6%, Р = 0,012). Также эти пациенты с большей вероятностью получали клиническую пользу от лечения (OR 4,08, 95% ДИ 1,02–19,4, Р = 0,036), а также имели статистически значимо более длительную выживаемость в когорте (HR 2,27, 95% ДИ 1,09–4,49, Р = 0,027).
Ученые показали разнородность иммунного микроокружения глиобластом, что позволяет надеяться на то, что для определенной группы пациентов иммунотерапия может принести клиническую пользу.

#глиобластома #цнс

Пембролизумаб + онколитический вирус DNX-2401 в лечении рецидива глиобластомы

🚀 @SBERLOGABIO вебинар по биологии:
👨‍🔬 Ольга Гордеева «Онкология простыми словами: что мы знаем про опухоли и как это помогает их лечить.»
⌚️ Четверг 18 мая, 20.00 по Москве

Add to Google Calendar

Злокачественные опухоли - одна из лидирующих причин смертности во всем мире. Лечение таких заболеваний - большое испытание как для пациента, так и для врача. К сожалению, пока не на все клинические вопросы есть ответы. Однако за последнее время с помощью молекулярной биологии мы узнали очень много про опухоль и ее поведение. Эти знания привели к разработке препаратов, кардинально меняющих подход к лечению этих больных. Что мы знаем и как эти знания позволяют помочь пациентам, обсудим на лекции.

Ссылка на зум будет в https://t.me/sberlogabig перед докладом.
Видео записи: https://www.youtube.com/c/SciBerloga

Ольга ведет замечательный тг-канал «Онкология простыми словами» @oncolya - обязательно подписывайтесь!

Вебинар проводится при поддержке: PCR.NEWS - чтобы быть в курсе всех новостей из мира биологии и медицины рекомендуем подписаться на PCR.NEWS — это надежный и проверенный информационно-аналитический портал. Все информационные материалы всегда подтверждаются источниками, что важно в научной среде!

Подписаться => https://t.me/pcr_news

📖 Presentation:
👨‍🔬 Ирина Жук: "Микроокружение сарком"
📹 Video: https://youtu.be/zoq8a9epiU0
✔️ Abstract: https://t.me/sberlogabig/266

📰 Очень интересный телеграм канал Ирины: https://t.me/rarecancer - подписывайтесь !

🚀 @SBERLOGABIO вебинар по биологии:
👨‍🔬 Ирина Жук «Микроокружение сарком»
⌚️ Пятница 12 мая, 20.00 по Москве

Add to Google Calendar

Саркомы, опухоли костей и мягких тканей, встречаются довольно редко, однако обладают агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом при 4 стадии заболевания. Считается, что за последние 20 лет в лечении этих опухолей ровном счетом не изменилось ничего. Даже ингибиторы контрольных точек, которые совершили прорыв в лечении многих опухолей, провалились в исследованиях, посвященных саркомам.
Однако работы по описанию опухолевого микроокружения позволили идентифицировать подтипы сарком наиболее чувствительных к чекпойтнам, а также пролили свет на механизмы иммунорезистентности. Поговорим об этом на встрече!

Ссылка на зум будет в https://t.me/sberlogabig перед докладом.
Видео записи: https://www.youtube.com/c/SciBerloga

Ирина ведет замечательный тг-канал @rarecancer (Редкие Опухоли 🦞) - подписывайтесь - рекомендуем !

Вебинар проводится при поддержке: PCR.NEWS - чтобы быть в курсе всех новостей из мира биологии и медицины рекомендуем подписаться на PCR.NEWS — это надежный и проверенный информационно-аналитический портал. Все информационные материалы всегда подтверждаются источниками, что важно в научной среде!

Подписаться => https://t.me/pcr_news

Завтра поговорим о микроокружении сарком и последних новостях иммунотерапии

Стереотаксис при метастатических саркомах мягких тканей
#sarcoma #therapy

Недавно вышли результаты исследования, посвященного роли стереотаксической лучевой терапии (SBRT) при олигометастатическом раке эндометрия, которое меня невероятно порадовало.
Ведение пациентов с метастатическим заболеванием становится все более индивидуализированным и интересным, по мере развития и опций противоопухолевого лечения - и лучевая терапия отнюдь не исключение.

Вышеуказанная новость напомнила мне еще об одном, чуть менее свежем исследовании, посвященного SBRT при метастатических мягкотканных саркомах. Ранее мы обсуждали, что отдельные случаи метастатической саркомы - предмет работы мультидисциплинарной команды, так как отдельные пациенты могут быть кандидатами для хир. лечения при резектабельности метастазов и целесообразности такого веселого мероприятия, как метастазэктомия.

В конце 2022 года опубликованы результаты наблюдения за 217 пациентами (525 опухолевых очагов) с метастатическим поражением (преимущественно в легких - 50%), по поводу которого проводилось локальное лечение - либо в виде хирургического вмешательства, либо в виде SBRT.

- Локальный рецидив наблюдался после удаления 72 (16.5%) из 437 очагов в случае хирургического лечения и в 2 (2.3%)из 88 случаев воздействия на метастатические очаги методом SBRТ.
Соотношение риска (HR) локального рецидива после лечения - 11.5 (P = .026).
- частота осложнений после лечения составляла 17% против 12% не в пользу хирургического вмешательства; осложнений grade 3 в группе SBRT не отмечено
- среди всех пациентов, медиана общей выживаемости составляла 29 месяцев (95% CI, 25.6-40.9 мес), что, при столь агрессивных заболеваниях, прям впечатляет.

Не всегда пациенты, в силу своего состояния, операбельны, даже в случае резектабельности имеющихся опухолевых очагов. Подобные работы свидетельствуют о том, что SBRT - достойная альтернатива хирургическому лечению, когда речь идет о вопросе локального лечения у метастатических пациентов с СМТ.

Таргетирование генов HRD при лейомиосаркоме матки

HRD (Homologous recombination deficiency - дефицит гомологичный рекомбинации), этот биомаркер широко распространен в терапии рака яичников . Опухоли с мутациями BRCA1/2 или другими маркерами геномной нестабильности, характеризуются как HRD-положительные. В таких случаях назначаются PARP ингибиоторы ( олапариб и другие).

В маточных лейомиосаркомах (ЛМС) HRD встречается в 10% случаях. Об эффективности PARP ингибиторов сведений мало, однако такие клинические случаи описаны в литературе.
И вот буквально на днях в BMC было опубликовано довольно большое исследование на эту тему.
Из 58 пациентов с маточной ЛМС только у 9% (5) пациентов был выявлен HRD. У 4 была выявлена соматическая мутация в BRCA2. У всех 4 пациентов была эффективна терапия PARP ингибиторами.
Первый случай - BRCA2 делеция
Первоначальный частичный ответ на лечение олапарибом, рецидив был успешно вылечен с добавлением платины к олапарибу; и позже, при развитии дальнейшего незначительного прогрессирующего заболевания, приведшего к удалению небольшого узла легкого, пациенту была проведена стереотаксическая радиохирургия гамма-ножом при множественных метастазах в мозг, на фоне приема олапариба при метаболическом полном ответе (ФДГ-ПЭТ) (вне головного мозга), через 49 месяцев после начала приема олапариба .
Второй случай - BRCA2 полная потеря (loss)
Пациентка получала химиотерапию первой линии с последующей поддерживающей терапией олапарибом. По данным контроля после двух месяцев PARPi - стабилизация, затем смешанный ответ через 4 месяца. Далее - облучение в связи с увеличением легочных метастазов, но, несмотря на продолжающееся лечение олапарибом, в течение следующего месяца у нее развилась прогрессирование. Однократный прием карбоплатина был назначен через семь месяцев после начала PARPi и продолжался в течение 13 месяцев (постоянно), с частичным регрессом. На момент написания статьи эта пациентка продолжала лечение в течение 19 месяцев после начала приема олапариба.
Третий случай
Олапариб на 5 линии лечения, более чем через 7 лет после первоначального диагноза. Частичный ответ (близкий к метаболическому полному ответу на ПЭТ) был достигнут после 5 месяцев PARPi, за которым последовало олигометастатическое прогрессирование (внутрибрюшные метастазы) (лечение лучевой терапией) затем продолжение приема олапариба, при этом метастазы в средостение появились в общей сложности через 19 месяцев PARPi-терапии. Прием олпариба был продолжен после завершения ЛТ по поводу метастазов в средостении.
Четвертый случай
Смешанный ответ на химиотерапию 1-й линии. Прием олапариба с частичным метаболическим ответом, наблюдавшимся при ПЭТ после 6 недель приема PARPi. У нее сохраняется клинический ответ после 3 месяцев приема олапариба.

NTRK fusion, как выяснилось, крайне редкое событие в саркомах, но в то же время и крайне важное.

Помимо дорогого секвенирования, данный фьюжн может быть обнаружен методами FISH и иммуногистохимией, которые в десятки раз дешевле теста.
Чаще всего NTRK перестройки можно увидеть при инфантильной фибросаркоме и при ALK- и ROS1-негативной воспалительной миофибробластической опухоли (обе - ультраредкие саркомы).

Всемирной ассоциацией сарком (World Sarcoma Network) разработан алгоритм тестирования на определение NTRK фьюжена. Выделяют три приоритета (с наивысшего) :
1. Гистологические подтипы - инфантильная фибросаркома и воспалительная миофибробластическая опухоль.
2. Саркомы со сложной геномикой (большинство сарком, включая недифференцированную плеоморфную, миксофибросаркому или опухоль из периферических нервов, лейомиосаркому), а также гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) (дикий тип)
3. И для липосарком, для фьюжн драйверных сарком (саркома Юинга и другие саркомы, драйвером которых является фьюжн), для ГИСО с мутациями KIT, PDGFR, SDH) и сарком с мутациями в генах NF1 или BRAF рутинное тестирование не рекомендуется. Вероятность найти там фьюжн почти равна нулю.

Об эффективности:

Ларотректиниб
n = 71 пациент с NTRK+ саркомами (определены были методом NGS). 72% пациентов получили 1+ линию системной терапии. 70% пациентов были младше 18 лет.
ORR 87% (95% CI 77–94), в том числе 16 полных ответов.
Медиана длительности ответа - NE (не достигнута) (1.6+ до 44.2+)
mPFS 28.3 (95% CI 16.8-NE)
mOS 44.4 (95% CI 44.4-NE)
Энтректиниб
n= 13 (гистологии самые разнообразные - хондросаркома, эндометриальная стромальная саркома, ГИСО, опухоль из периферических оболочек нервов и 7 сарком NOS - not other specified). 42.6% пациентов получили 2+ линии терапии.
ORR 46 (95% CI 19–75)
Медиана длительности ответа - 10.3 (95% CI 4.6–15.0)
mPFS 11.0 (95% CI 6.5–15.7)
mOS 16.8 (95% CI 10.6–20.9)

Более того, есть данные о применении NTRK ингибиторов в неоадъювантном режиме. В одном случае пациенту даже удалось сохранить конечность.

Эффективность - супер, жаль, что сам фьюжн встречается редко

Лонгрид про полногеномное секвенирование или NGS.

О хордомах

Хордомы - это еще один вид первичных редких опухолей костей. Чаще всего возникают в области крестца или в области ската черепа. Терапевтические опции весьма ограничены, наиболее популярные методы лечения - хирургическое вмешательство и лучевая терапия.

Среди терапевтических опций возможна таргетная терапия: иматиниб, дазатиниб, сунитиниб, либо комбинация иматиниба с сиролимусом ( или эверолимусом) при резистентных к иматинибу хордомах. Однако эффективность таргетов весьма ограничена.

Для EGFR-позитивных хордом есть опция лапатиниба или эрлотиниба (здесь доказательств эффективности слишком мало, но тем не менее, он есть в рекомендациях NCCN).

Низкодифференированные или дедифференцированные хордомы лечат по протоколам сарком мягких тканей.

Однако пембролизумаб показывает многообещающую эффективность при хордомах. Во французском исследовании 2 фазы, изучавшем эффективноть пембролизумаба при ультраредких саркомах, среди 34 пациентов с хордомами треть пациентов (31.2%) оставалась без прогрессирования на момент 12 месяцев терапии.
Похожие результаты получили американские исследователи, ретроспективно оценив эффективность чекпойнт ингибиторов при прогрессирующих хордомах. Среди 17 пациентов , получивших иммунотерапию, половина была без признаков прогрессирования на момент 12 месяцев терапии. mPFS - 14 мес. У одного пациента был достигнут полный ответ, у троих - частичный и у 11 пациентов - стабилизация. Медиана длительности ответа составила 12 месяцев. Возможно, что пембро тоже скоро войдет в стандарты лечения хордом.

NTRK при саркомах - <1% "счастливчиков"

В ESMO open - результаты исследования по оценке частоты встречаемости реарранжировок NTRK при мезенхимальных опухолях. Включено 3330 пациентов. РНК-секвенирование. Реарранжировки всего у 16 пациентов (0,48%). На рисунке - конкретные гистотипы сарком при которых удалось их выявить.

Целесообразность рутинного тестирования с такой частотой встречаемости альтерации вызывает очень большие сомнения. Больше надежд, чем результатов.

https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2023.101202

Является ли комбинация «трабектедин + лучевая терапия» безопасной и эффективной в отношении патологического ответа у пациентов с миксоидной липосаркомой?

30 марта опубликованы результаты небольшого мультицентрового проспективного исследования, включавшего в себя 46 пациентов с миксоидной липосаркомой. В неоадъюванте пациентам была назначена лучевая терапия в комбинации с трабектедином.

У 22% (n=9) был достигнут полный ответ, у 13% наблюдался полный патоморфологический ответ. У 51% был выявлен хороший патолморфологический ответ (менее 10% жизнеспособных клеток в опухоли)

Несмотря на то что исследование не достигло своей первичной конечной точки (ответ по RECIST у ≥70% пациентов), исследователи предполагают, что эта комбинация обладает хорошей переносимостью и эффективна с точки зрения патологического ответа.

Посмотрим, войдет ли это в стандарт…