Заметки химиотерапевта

Решил уточнить, насколько совпадает фармакокинетика пембролизумаба 200 мг/3 нед и 400 мг/6 нед?
Доза 400 мг/6 нед имела аналогичную прогнозируемую среднюю концентрацию (Cavg), как доза 200 мг/3 нед. Только у около 0,5% испытуемых минимальная концентрация (Cmin) ожидалась меньше чем у 200 мг/3 нед, но правда лишь примерно на 3 дня из 42-дневного интервала. На эффективности это причем не сказывается, за счет сопоставимого насыщения мишеней препаратом (>90%). При этом максимальная концентрация (Cmax) у 400 мг/6 нед была в 5 раз меньше максимально исследованной дозы, при которой лечение переносилось хорошо (10 мг/кг 1р/2 нед).

#мысли_в_слух
Двое пациентов за последний месяц со светлоклеточными опухолями различных локализаций достаточно сильно озадачили меня.
Первый пациент – мужчина, не курящий, не контактирующий с асбестом. Неясная светлоклеточная опухоль, имеющая ИГХ черты мезотелиомы и TTF1-негативного рака легкого.
Вторая пациентка – светлоклеточный рак поджелудочной железы с метастазами в печени.
Если первый вариант за счет локальной стадии еще возможно пролечить радикально, то во втором – особо данных о вариантах лекарственного лечения в литературе информации нет.
В таких случаях подходить со стандартным лечением мне кажется слабо эффективным (возможно, за счет этого прогноз у данных пациентов плохой?). Но что делать? Поэтому пробуем со стандартного GemAbr, впихивая невпихуемое. Хотя чувствую, что должны быть мишени, которые делают опухоль отличной даже на световом уровне от обычной PDAC, и возможно на них есть и потенциальная терапия. Еще раз убеждаюсь в большом количестве опухолей, находящихся в тени популярных раков.

Минутка юмора от ошибок в комментариях к расписанию🙂

Я думаю, вам, уважаемые читатели может быть интересна последующая судьба пациентов из интересных клинических случаев, описанных ранее. Поэтому представляю краткий follow up.
1) Иммуноопосредованный артрит. Был назначен метилпреднизолон из расчёта 1 мг/кг (график приема выданный на руки – см. таблица). В первые 2 дня применения пациентка отмечает выраженный эффект в виде почти полного исчезновения болевого синдрома. Постепенно, в первые 2 недели, улучшилась подвижность суставов, абсолютно пропал болевой синдром. На дозе 1 мг/кг, почти перед отменой, явления стали возвращаться, ввиду чего вернулись на ступень выше – 2 мг/сут. Пока на ней без жалоб. Иммуноопосредованный артрит хорошо лечится, главное его заподозрить.
2)ТЭЛА опухолевым тромбом. В удалении эмбола сосудистыми хирургами отказано (причем сначала убирать собрались, но видимо дочитали о наличии в анамнезе рака). Усилена антикоагулянтная терапия до апиксабан 5 мг х 2 р/день. На этом фоне, при контроле через 1,5 месяца, эмбол почти без динамики в размерах. Видимо в нем действительно большая часть – это опухолевая ткань.

Искал давно прочитанную статью о том, как в Средневековье лечили кишечную непроходимость приемом элементарной ртути внутрь, но, к сожалению, не нашел. Там описывался случай опухолевой кишечной непроходимости, с высокой концентрацией Hg в тканях мумии. Видимо не получилось.
Но наткнулся на интересный случай в NEJM 2000. А именно: рентгенограмма молодой девушки, после попытки суицида путем внутривенного введения 10 мл ртути (!). Надо же до такого додуматься. Что удивительно - легко отделалась. Через неделю уже выписали с такой картиной. Причем ртуть так и осталась в лёгких. За счет низкой реактогенности, почти не рассасывается организмом.
Касаясь темы эмболизации, частый вопрос от пациентов: "Не страшно ли если пузырек воздуха пройдет в кровеносное русло?"
Судя по общим данным, летальным для человека считается относительно быстрое попадание 200-300 мл воздуха.

#с_приема
На приеме, у пациента с метастатическим раком почки, а так же опухолевым тромбозом, получающего 1 линию пембролизумаб + акситиниб, на контрольном обследовании выявилась бессимптомная, достаточно массивная ТЭЛА. Тромб встал аккурат поперек бифуркации легочного ствола. По положению на КТ, как будто имеет достаточно жесткую структуру. Назначена антикоагулянтная терапия в лечебных дозах и срочная консультация сосудистого хирурга.
Уже после возник вопрос - "А насколько эффективна антикоагулянтная терапия при опухолевом эмболе? Насколько % он состоит из опухолевых клеток, а на сколько из фибрина, тромбо- и эритроцитов? Удастся ли его рассосать, а если он начнет рассасываться - не получится ли россыпь из мелких опухолевых клеточных эмболов?"
Поиск информации по патоморфологическим исследованиям состава опухолевых тромбов, к сожалению, результата не дал. Так что время покажет.

Отпуск, конечно, хорошо, но приходится возвращаться к работе. Практически ничего не читал, была попытка написать пост о верифицированном спустя 2700 лет мРПЖ, но 2 раза сообщение удалялось, потому продолжать не стал.🙂
Выйдя на работу, в первый день на консультацию пришел мужчина, которого я перед отпуском отправил в референсный центр. А причина в следующем: пациент, 66 лет, рак прямой кишки, mKRAS G12V, wtNRAS, wtBRAF, MSS. Исходно, по м/ж, на КТ установлено метастатическое поражение печени. Проведено 4 курса в другом ЛПУ, не там, где исходно обследовался. При контроле, по ПЭТ/КТ, мтс в печени достоверно не определяются + положительная динамика по первичной опухоли. Ввиду дефектуры пациент далее обращается к нам (в 3-й центр) на 5 курс. К сожалению, дисков на момент осмотра у него не было. Всегда хорошо посмотреть у первичных пациентов, дабы понять степень распространения процесса. 5 курс перенес достаточно тяжело, с диареей 2 ст., рвотой 2 ст.
К 6 курсу он благополучно раздобыл первичные диски и я, к своему ужасу, обнаруживаю на них флеш-гемангиомы! Это такие доброкачественные сосудистые мальформации, изоденсные в нативную фазу, активно быстро накапливающие контраст в артериальную (от этого и выглядят как вспышки - flash) и быстро сбрасывающие его, отчего в венозную и портальную вновь по плотности как паренхима.
Отправляю его на пересмотр в третий референсный центр, а также КТ и МРТ контроль. К счастью, так и есть: подтверждается наличие кавернозных гемангиом, а не метастазов. Химиотерапия была не нужна. Стадия должна быть II, а не IV. Необходима была ХЛТ с последующей парой курсов ПХТ и операцией.
Пациенту объясняется ситуация, отсутствие необходимости в дальнейшем лекарственном лечении, и он отправляется на консультацию к хирург-колопроктологу и радиологу.
Первичное стадирование – один из краеугольных камней. Я бы описал мироустройство онкологии так: жизнь и здоровье стоят на спинах трех слонов (лекарственная терапия, хирургия, лучевая терапия), которые опираются на черепаху (инструментальные данные) и самое главное, змея – патоморфологическую диагностику. Если основные два шаткие – то и наши слоны не устоят, или убегут не в ту степь, ой, саванну.

#Q_and_A
Жалоба пациента с распространенным раком желудка о том, что его асцит увеличился после введения йодного контраста при КТ меня несколько смутила, но я списал это на совпадение, учитывая агрессивное течение болезни. Но зерно сомнений посеяно. Недолгий поиск натолкнул меня на пул статей, изучающих йод и канцерогенез.
Очень интересной показалась мне статья итальянских авторов (grazie Italia per la doxorubicina!) от 2000 г. В ней очень подробно описывается значение йода в организме, филогенетическое обоснование, для чего же нам щитовидная железа. На этом отдельно хотелось бы остановиться.
Йод – самый первый антиоксидант, позволивший бороться со всё более накапливающимся кислородом в окружающем мире. В связи с выходом из моря (богатого йодом) на сушу (бедную йодом), возросли адаптационные потребности организмов. Ввиду этого, для создания депо йода в организме, начала формироваться щитовидная железа. Она обеспечивает нам адаптационные возможности к переменчивой окружающей среде: терморегуляцию, адаптацию к пресной воде, атмосферному воздуху, смене рациона. При исчезновении щитовидной железы у млекопитающих (у человека в том числе), происходит своего рода откат к «reptilian life»: кожа становится сухой, лишенной волосяного покрова, начинает шелушится, становится холодной. Замедляется метаболизм: снижается температура тела, замедляется сердечный ритм, снижаются нервные рефлексы. Типичная картина гипотиреоза действительно напоминает превращение в ящерицу. По мне – очень интересное наблюдение, ранее не приходившее даже в голову!
В организме млекопитающих повышенный захват йода наблюдается в ЩЖ, МЖ и желудке. Это онтогенетически частично связано, за счет развития из йод-концентрирующих клеток эктодермы и гастроэнтеральных клеток.
Влияние дефицита и избытка йода на развитие рака щитовидной железы, а также дисплазии клеток молочной железы, достаточно хорошо изучены. Существуют данные о возможной причине высокого риска рака желудка у азиатской популяции как раз за счет повышенного потребления йода с водорослями и морепродуктами, в особенности у жителей прибрежных зон (Восточный Китай, Япония).
Работы более современных авторов доказывают важное влияние гормонов щитовидной железы на нормальное развитие желудочно-кишечного тракта, в плане созревания кишечного эпителия. Так же они показывают, что избыточная экспрессия TRα1 (nuclear receptor, TH receptor-α1) может приводить к активации роста кишечных неоплазий.
Таким образом, ответ на вопрос пациента не столь однозначен. Вполне возможно введение больших доз йода с контрастом потенциально может ускорять туморогенез. Есть пища для ума и наблюдений (понаблюдать за динамикой у больных после обследований).

#мысли_в_слух
В очередной раз копаясь в дебрях интернета ловлю себя на мысли, как много зависит в нашей работе от патоморфологической службы. Несколько углубляясь в редкие варианты опухолей желчевыводящей системы, обнаружил для себя новые сущности, как холангиобластический вариант холангиокарциномы или ингибин-позитивная карцинома печени.
В мире, когда казалось бы все открыто, мы тем не менее продолжаем страница за страницей погружаться в бесконечное количество вариаций опухолей. На русском языке я этих описаний даже не нашел. Хочется верить, что если такая пациентка попадется патоморфологу, то они смогут правильно установить диагноз и мы не будем биться с очередной "резистентной" опухолью, являющейся на самом деле другим процессом. Пожелаем им шире панель АТ к ИГХ, больше возможностей МГИ в поисках разных fusion'ов.
Все-таки как много разных редких вариантов. А с какой редкой локализацией приходилось сталкиваться вам?

#мысли_в_слух
Читаю обзоры ESMO 2022 и понимаю, как много мы теперь знаем!
И в тоже время – как мало мы понимаем…
Тут всплыла в памяти картинка из учебника по физике про спектр – мы видим лишь малую часть из многообразия волн. Так же и с больными – рафинированные пациенты из клинических исследований – это видимая часть спектра, а все остальное, серое, невидимое, оставшееся за кадром – это реальные больные. Как часто бывает, что делаешь все по науке – но эффекта нет! И не менее часто, когда все идет вопреки: рекомендациям, научным данным, исследованиям, опыту - лечение срабатывает, хотя абсолютно не должно было.
Мы руководствуемся биопсией, которая представляет собой лишь единичный кадр из огромного фильма под названием «Жизнь опухоли». И пытаемся по одному кадру понять, какой это фильм – драма или комедия с happy end.
Я нисколько ни умоляю заслуг исследователей, отнюдь! Только благодаря им мы на ощупь продвигаемся к познанию нового!
Но до сих пор удивляюсь, как нам порой удается поворачивать рак вспять.

Услышал от коллеги о пациентке, которая в 7 линию КРР держит стабилизацию по 🫁 и 🧠 на комбо регорафениб + ниволумаб в течение почти 4 лет (!). При том, что эффективность в не-азиатской популяции не была доказана (ВБП – 1,8 мес, ОВ – 11,9 мес), хотя в японском исследовании REGONIVO в Ib фазе какие-то результаты получили (для КРР мВБП – 7,9 мес).
На мое удивление, в чем возможная причина этого, при просмотре анамнеза выяснилось, что у пациентки имеется мутация CHEK2. В принципе, не такая уж и редкая для КРР (около 8%). Путем нехитрых умозаключений причина такого долгого ответа выстроилась в цепочку:
Мутация в гене CHEK2 → нарушение репарации ДНК → повышение количества неоантигенов → повышение иммуногенности опухолевых клеток → ответ на ИТ
Решили поискать информацию на этот счет и, что удивительно, начинает накапливаться массив данных о мутациях в генах гомологичной рекомбинации, как предиктора ответа на иммунотерапию! Причем патогенез, придуманный нами, так же описывают и авторы работ. Так как он звучит достаточно логично.
В первой работе авторы из MSKCC анализируют взаимосвязь между BRCA1/2 мутацией, уровнем TMB и ответом на иммунотерапию. При этом mBRCA2 -lowTMB пациенты дают ОВ схожу с пациентами с highTMB. Во второй работе описаны 7 случаев хорошего ответа на иммунотерапию при мутациях в генах HRR (правда тут пациенты с локализациями в принципе реагирующими на ИТ). Тут интересно было бы посмотреть эффективности ИТ у больных mBRCA раком яичников, т.к. известно о низкой эффективности иммунки у больных РЯ в целом.
В общем, пищи для ума достаточно.🤔 Не удивлюсь, если в скором времени, помимо MSI-H и TMB, мутации в генах HRR так же встанут ряд показаний для ИТ.

CA-125 тоже есть... Другое в голову пока не приходит

#мысли_в_слух
"Воистину, если тебе пришла стоящая идея, вероятно, она уже посетила до тебя другую голову"
Сижу себе такой и вспомнил 2 пациентов на неделе: одной делали экспресс-тест на тропонин, а другой - сильно метастатический рак предстательной железы, и вдруг пришла идея💡: "А почему бы не сделать такой же экспресс-тест, как на Ковид и тропонины, для, ну допустим, ПСА?" Здорово вроде: всем выдал на выборах или дне города или еще где. Так в поликлинику не ходят, а дома глядишь втихаря поставят. И памятка, что делать. Как может помочь ранней выявляемости заболевания! Вот вроде и польза, и золотая жила для выхода на пенсию в 35 лет!😁
Но, как всегда, думаю: а нет ли такого уже случайно, ну вдруг?
И, конечно, уже все изобретено... Опоздал на 17 лет... Странно, как до этого не слышал...