زیست‌شناسی شیزوفرنی و نقش دوپامین در درمان

شیزوفرنی شایع‌ترین اختلال روانی است که حدود یک درصد جمعیت جهان را مبتلا می‌کند، با شدت بیشتر در مردان. نشانه‌های ایجابی آن شامل هذیان‌ها، توهمات، و تفکرات غیرمنطقی است که حداقل شش ماه دوام دارند و بیمار را از تفسیر واقعیت بازمی‌دارند. نشانه‌های سلبی شامل مردم‌گریزی، کم‌حرفی، و ناتوانی در بیان هیجانات است. نشانه‌های شناختی، مانند نقص در حافظه‌ی کاری (working memory)، توانایی تمرکز و وظایف اجرایی را مختل می‌کنند و حتی پس از رفع روان‌پریشی پایدار می‌مانند.

شبیه‌سازی نشانه‌های ایجابی و سلبی شیزوفرنی در موش‌ها دشوار است، زیرا تشخیص هذیان یا توهم در آن‌ها ممکن نیست. اما نقص حافظه‌ی کاری، که به قشر پیشاپیشانی وابسته است، قابل‌بررسی است. قشر پیشاپیشانی فرایندهای پیچیده‌ی روانی مانند برنامه‌ریزی و قضاوت را پردازش می‌کند. تصویربرداری مغزی بیماران شیزوفرنی نشان داد فعالیت متابولیکی قشر پیشاپیشانی آن‌ها، حتی در حالت استراحت، با افراد سالم متفاوت است. در افراد سالم، وظایف نیازمند حافظه‌ی کاری فعالیت متابولیکی این ناحیه را افزایش می‌دهد، اما در بیماران این افزایش ناچیز است. همچنین، ۴۰ تا ۵۰ درصد خویشاوندان درجه‌ی اول بیماران شیزوفرنی نقص خفیف حافظه‌ی کاری و کارکرد غیرعادی قشر پیشاپیشانی دارند، که نقش ژنتیکی این ناحیه را تأیید می‌کند.

تحقیقات دارویی نشان داد کلرپرومازین (chlorpromazine)، کشف‌شده در دهه‌ی ۱۹۵۰، تشنج و اضطراب بیماران شیزوفرنی را تسکین می‌دهد. این دارو نه‌تنها آرام‌بخش است، بلکه نشانه‌های روانی را کاهش می‌دهد و انقلابی در روان‌پزشکی ایجاد کرد. تحلیل عوارض جانبی کلرپرومازین، مانند سندرم پارکینسون‌مانند، مکانیسم آن را روشن کرد. اروید کارلسون دوپامین را به‌عنوان ناقل عصبی شناسایی کرد و نشان داد کاهش دوپامین در مغز بیماری پارکینسون را ایجاد می‌کند، درحالی‌که دوپامین اضافی نشانه‌های روانی شیزوفرنی را القا می‌کند. او فرض کرد انتقال بیش‌ازحد دوپامین عامل شیزوفرنی است و داروهای ضد روان‌پریشی با مسدود کردن گیرنده‌های دوپامین D2 عمل می‌کنند. این نظریه با آزمایش‌ها تأیید شد.

کارلسون معتقد بود دوپامین اضافی در مسیر هیپوکامپوس و آمیگدالا نشانه‌های ایجابی، و در مسیر قشر پیشاپیشانی نشانه‌های شناختی و سلبی را ایجاد می‌کند. داروهای ضد روان‌پریشی، که گیرنده‌های D2 را هدف قرار می‌دهند، هذیان‌ها و توهمات را کاهش می‌دهند، اما بر نشانه‌های شناختی و سلبی بی‌تأثیرند. در سال ۲۰۰۴، کشف شد که تعداد زیاد گیرنده‌های D2 در استریاتوم (striatum) استعداد ژنتیکی شیزوفرنی را افزایش می‌دهد. آزمایش روی موش‌ها با تزریق ژن تولیدکننده‌ی گیرنده‌های D2 در استریاتوم نشان داد حافظه‌ی کاری آن‌ها مختل می‌شود، همان‌طور که کارلسون پیش‌بینی کرده بود.

آزمایش دیگری نشان داد غیرفعال کردن ژن تولیدکننده‌ی گیرنده‌های D2 در موش‌های بالغ نقص حافظه‌ی کاری را برطرف نمی‌کند. این نشان می‌دهد فراوانی گیرنده‌های D2 در مراحل اولیه‌ی رشد تغییراتی برگشت‌ناپذیر در مغز ایجاد می‌کند که در بزرگسالی پایدار می‌مانند. این تغییرات احتمالاً مانع تأثیر داروهای ضد روان‌پریشی بر نشانه‌های شناختی می‌شوند. همچنین، تولید اضافی گیرنده‌های D2 فعال‌سازی گیرنده‌های D1 را کاهش می‌دهد، که تراکم AMP حلقوی را کم کرده و حافظه‌ی کاری را مختل می‌کند.
موش‌های تراژنیک ابزار مفیدی برای بررسی شیزوفرنی‌اند، زیرا امکان تجزیه‌ی بیماری به اجزای مولکولی را فراهم می‌کنند. این موش‌ها کمک می‌کنند نقش عوامل ژنتیکی و محیطی، مانند شرایط رحم یا کودکی، در بروز بیماری بررسی شود.


📓 در جست‌وجوی حافظه: پیدایش دانش نوین ذهن
✍ اریک کندل
®️ سلامت رنجبر

🆔 @Chekide_ha