ژنتیک مولکولی و ارتباط توانمندسازی درازمدت با حافظه‌ی آشکار

اکتشافات نوین در هیپوکامپوس، از جمله یاخته‌های مکانی (place cells)، گیرنده‌ی NMDA (N-methyl-D-aspartate)، و توانمندسازی درازمدت (long-term potentiation)، چشم‌اندازهای جدیدی را در عصب‌شناسی گشودند. اما ارتباط نقشه‌ی فضای محیطی (spatial map) و توانمندسازی درازمدت با ذخیره‌سازی حافظه‌ی آشکار (spatial memory) نامشخص بود. توانمندسازی درازمدت در هیپوکامپوس، اگرچه پدیده‌ای جذاب بود، با روش‌های مصنوعی ایجاد می‌شد. برخی دانشمندان تردید داشتند که تغییرات سیناپسی ناشی از توانمندسازی درازمدت در حافظه‌ی فضای محیطی یا حفظ نقشه‌ی فضای محیطی نقشی داشته باشد.

برای بررسی این موضوع، از علم ژنتیک استفاده شد. در دهه‌ی ۱۹۸۰، زیست‌شناسان با پرورش گزینشی (selective breeding) و فناوری دی‌ان‌ای بازترکیب، موش‌هایی با تغییرات ژنتیکی تولید کردند. این روش امکان بهره‌برداری از ژن‌های زیربنایی توانمندسازی درازمدت را فراهم کرد. پرسش‌های کلیدی شامل این بود که آیا توانمندسازی درازمدت، مانند تسهیل درازمدت در آپلیزیا، مراحل مختلفی دارد؟ آیا این مراحل با ذخیره‌سازی کوتاه‌مدت و درازمدت حافظه‌ی فضای محیطی مطابقت دارند؟ با ایجاد اختلال در مراحل توانمندسازی درازمدت، می‌توان دریافت که هنگام یادگیری محیط جدید، چه تغییراتی در نقشه‌ی فضای محیطی هیپوکامپوس رخ می‌دهد.

ژنتیک مولکولی تا سال ۱۹۸۰ به تحلیل کلاسیک، یا ژنتیک پیشرو (forward genetics)، متکی بود، که در آن با ماده‌ی شیمیایی، جهش‌های تصادفی در ژن‌ها ایجاد می‌شد. این روش زمان‌بر و پرهزینه بود، اما غیرجانبدارانه بود و فرضیه‌ای را تحمیل نمی‌کرد. فناوری دی‌ان‌ای بازترکیب روشی کم‌هزینه و سریع به نام ژنتیک معکوس (reverse genetics) را معرفی کرد. در این روش، ژن خاصی از ژنوم موش حذف یا به آن تزریق می‌شد تا تأثیراتش بر تغییرات سیناپسی و یادگیری بررسی شود. دو روش ژنتیک معکوس شامل پیوند ژنی (transgenesis)، که ژن بیگانه (transgene) را به ژنوم تخمک موش وارد می‌کرد، و حذف ژن، که ژن خاصی را غیرفعال می‌کرد، بودند.

موش‌ها به دلیل شباهت کالبدشناختی مغزشان به مغز انسان، جانوران آزمایشگاهی ایده‌آلی بودند. هیپوکامپوس آن‌ها، مانند انسان، خاطرات اشیا و مکان‌ها را ذخیره می‌کند. موش‌ها سریع‌تر از پستانداران بزرگ‌تر زادوولد می‌کنند، که امکان پرورش جمعیت‌های بزرگ با ژن‌های مشابه را در چند ماه فراهم می‌کرد. این تکنیک‌ها پیامدهای زیست‌پزشکی عظیمی داشتند، از جمله شناسایی الل‌ها (allele) در ژنوم انسان، توضیح تفاوت‌های رفتاری، و تعیین ژن‌های زیربنای بیماری‌هایی مانند اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS)، آلزایمر، پارکینسون، هانتینگتون، و صرع.

روش‌های اولیه‌ی پرورش موش‌های پیوندزنی‌شده همه‌ی یاخته‌های بدن را تحت تأثیر قرار می‌داد. روشی جدید ابداع شد که تجلی ژن‌های تزریق‌شده را به نواحی خاصی از مغز، مانند مدارهای حافظه‌ی آشکار، محدود می‌کرد و زمان تجلی ژن‌ها را کنترل می‌کرد. این روش امکان فعال یا غیرفعال‌کردن ژن‌ها را فراهم کرد و مرحله‌ی نوینی را در تحقیقات رقم زد.

در پایان دهه‌ی ۱۹۸۰، آزمایش‌ها ارتباط منطقی بین توانمندسازی درازمدت و حافظه‌ی فضای محیطی را نشان دادند. جلوگیری دارویی از گیرنده‌ی NMDA مانع توانمندسازی درازمدت و فعالیت حافظه‌ی فضای محیطی شد. آزمایش‌های مستقل با موش‌های اصلاح‌نژادشده، که فاقد پروتئین مؤثر در توانمندسازی درازمدت بودند، نشان داد که یادگیری و حافظه‌ی آن‌ها مختل شده است. توانایی موش‌ها در وظایف مکانی آزمایش شد، مانند یافتن سوراخ نجات در سکوی مدور با ۴۰ سوراخ، که تنها یکی به محفظه‌ی امن منتهی می‌شد. موش‌ها از سه روش استفاده می‌کردند: انتخاب تصادفی، جست‌وجوی سلسله‌وار، و استفاده از نقشه‌ی فضای محیطی. روش سوم، که به هیپوکامپوس وابسته بود، کارآمدترین بود، زیرا موش‌ها سوراخ نجات را با نشانه‌های محیطی مرتبط می‌کردند.

تحقیقات روی عصب‌راهه‌ی کناری شافر (Schaffer collateral pathway) در هیپوکامپوس نشان داد که اختلال در این عصب‌راهه حافظه را مختل می‌کند. حذف ژن کدگذار پروتئین مهم برای توانمندسازی درازمدت، تقویت سیناپسی در این عصب‌راهه را کاهش داد و حافظه‌ی فضای محیطی را نقص کرد. در سال ۱۹۹۲، آزمایش‌ها نشان داد که حذف یک ژن منفرد از ژنوم موش، هم توانمندسازی درازمدت و هم حافظه‌ی فضای محیطی را مختل می‌کند، که مستقیم‌ترین رابطه‌ی شناخته‌شده بین این دو بود.


📓 در جست‌وجوی حافظه: پیدایش دانش نوین ذهن
✍ اریک کندل
®️ سلامت رنجبر

🆔 @Chekide_ha