نشانه‌گذاری سیناپسی و نقش پروتئین‌های شبه‌پریون در تثبیت حافظه

حافظه‌ی درازمدت آپلیزیا (Aplysia) مستلزم تغییرات سیناپسی در نورون‌های خاص است، اما نورون حسی با ۱۲۰۰ پایانه‌ی سیناپسی، با حدود ۲۵ یاخته‌ی هدف ارتباط دارد. تغییرات کوتاه‌مدت تنها در برخی سیناپس‌ها رخ می‌دهند، زیرا شوک یا تزریق سروتونین افزایش موضعی آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cyclic AMP) را در گروه‌های خاصی از سیناپس‌ها ایجاد می‌کند. اما تغییرات درازمدت، که نیازمند رونوشت‌سازی ژن‌ها در هسته‌ی یاخته است، باید پروتئین‌های جدید را به همه‌ی پایانه‌های سیناپسی بفرستد. بااین‌حال، تسهیل درازمدت تنها در سیناپس‌های خاص رخ می‌دهد. ما فرض کردیم که تغییرات موقت حافظه‌ی کوتاه‌مدت در سیناپس معین نشانه‌گذاری (synaptic marking) می‌شوند، که این سیناپس را قادر می‌سازد پروتئین‌ها را تثبیت کند (تصویر ۱۹-۲).

برای بررسی این موضوع، نورون حسی‌ای کشت کردیم که با دو نورون حرکتی ارتباط سیناپسی داشت. با تزریق سروتونین، یادگیری رفتاری شبیه‌سازی شد. یک‌بار تزریق سروتونین تسهیل کوتاه‌مدت را در گروه سیناپسی مربوطه ایجاد کرد، و پنج‌بار تزریق تسهیل درازمدت و پایانه‌های سیناپسی جدید را فقط در گروه تحریک‌شده برانگیخت. این نتیجه شگفت‌آور بود، زیرا فعال‌سازی ژن‌ها از طریق CREB (Cyclic AMP Response Element-binding Protein) در هسته‌ی یاخته رخ می‌دهد و باید همه‌ی سیناپس‌ها را تحت تأثیر قرار دهد. مهار CREB از تسهیل درازمدت و ایجاد پایانه‌های جدید در سیناپس تحریک‌شده جلوگیری کرد. این نشان داد که سیناپس‌ها در حافظه‌ی درازمدت می‌توانند مستقل از یکدیگر تغییر کنند، که انعطاف‌پذیری پردازشی فوق‌العاده‌ای به نورون می‌بخشد (تصویر ۱۹-۲).

ما دو احتمال را بررسی کردیم: یا آران‌ای پیام‌رسان و پروتئین‌ها فقط به سیناپس‌های نشانه‌گذاری‌شده فرستاده می‌شوند، یا به همه‌ی سیناپس‌ها فرستاده می‌شوند، اما تنها سیناپس‌های نشانه‌گذاری‌شده آن‌ها را برای ایجاد پایانه‌های جدید استفاده می‌کنند. فرضیه‌ی دوم را آزمودیم و دریافتیم که نشانه‌گذاری نیازمند فعال‌سازی پروتئین کیناز A و سیستمی برای تنظیم ساخت پروتئین موضعی در سیناپس است. ساخت پروتئین موضعی، که مستقل از جسم یاخته رخ می‌دهد، برای حفظ تقویت درازمدت حیاتی است. جلوگیری از تولید پروتئین موضعی، تسهیل درازمدت را آغاز کرد و پایانه‌های جدیدی ساخت، اما این پایانه‌ها پس از یک روز محو شدند. پروتئین‌های ارسالی از جسم یاخته برای ایجاد پایانه‌های جدید کافی بودند، اما تولید پروتئین موضعی برای تداوم آن‌ها ضروری بود (تصویر ۱۹-۳).

ما دریافتیم که آران‌ای پیام‌رسان غیرفعال به سیناپس‌های نشانه‌گذاری‌شده فرستاده می‌شود و در آنجا با پیام معینی فعال می‌گردد. پروتئینی به نام CPEB این فرایند را تنظیم می‌کند. CPEB جدیدی در آپلیزیا کشف شد که فقط در دستگاه عصبی یافت می‌شود، در همه‌ی سیناپس‌های نورون وجود دارد، تحت تأثیر سروتونین فعال می‌شود، و تولید پروتئین موضعی را برای حفظ پایانه‌های سیناپسی جدید تنظیم می‌کند. این CPEB ویژگی‌های پریونی (prion) دارد، با دو شکل کارکردی: مغلوب (غیرفعال) و غالب (خوددائمی‌کننده). سروتونین CPEB را از حالت غیرفعال به فعال تبدیل می‌کند، و شکل غالب آن CPEB‌های مغلوب را به حالت غالب درمی‌آورد. CPEB غالب، آران‌ای پیام‌رسان غیرفعال را فعال کرده و ساخت پروتئین را در سیناپس تنظیم می‌کند (تصویر ۱۹-۴).

این CPEB خوددائمی‌کننده (self-propagating) تداوم تولید پروتئین موضعی را تأمین می‌کند و به‌رغم تجزیه‌ی پروتئین‌ها، حافظه‌ی درازمدت را حفظ می‌کند. این اولین پریون با کارکرد فیزیولوژیکی شناخته‌شده است که تسهیل سیناپسی و ذخیره‌سازی حافظه را تداوم می‌بخشد، برخلاف پریون‌های بیماری‌زا که یاخته‌های عصبی را نابود می‌کنند. این سازوکار فعال‌سازی غیرارثی پروتئین می‌تواند در دگردیسی و رونوشت‌سازی ژن‌ها نیز نقش داشته باشد. ما سه اصل را استنتاج کردیم: ۱) فعال‌سازی حافظه‌ی درازمدت نیازمند قطع و وصل ژن‌هاست؛ ۲) محدودیت‌های زیست‌شناختی، ذخیره‌سازی را به تجربیات مهم محدود می‌کنند، با فعال‌سازی CREB-1 و غیرفعال‌سازی CREB-2؛ ۳) ایجاد و تداوم پایانه‌های سیناپسی جدید بقای حافظه را تضمین می‌کند (تصویر ۱۹-۴).


📓 در جست‌وجوی حافظه: پیدایش دانش نوین ذهن
✍ اریک کندل
®️ سلامت رنجبر

🆔 @Chekide_ha