تنظیم ژن‌ها و نقش CREB در حافظه‌ی درازمدت

حافظه‌ی درازمدت مستلزم رمزگذاری و تثبیت اطلاعات تازه است، به‌گونه‌ای که اطلاعات به ذخیره‌ی دائمی تبدیل شوند. ما فرض کردیم که اگر برای تبدیل حافظه‌ی کوتاه‌مدت به حافظه‌ی درازمدت در یک سیناپس به تجلی ژن نیاز باشد، سیناپسی که در اثر یادگیری تحریک می‌شود باید پیامی را به هسته‌ی یاخته بفرستد تا ژن‌های تنظیم‌کننده‌ی معینی را فعال کند. در حافظه‌ی کوتاه‌مدت، سیناپس‌ها از آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cyclic AMP) و پروتئین کیناز A استفاده می‌کنند تا آزادسازی ناقل عصبی را افزایش دهند. اما در تثبیت حافظه‌ی درازمدت، این کیناز از سیناپس به هسته‌ی یاخته فرستاده می‌شود و پروتئین‌هایی را فعال می‌کند تا تجلی ژن‌ها را تنظیم کنند. برای آزمودن این فرضیه، باید پیام ارسالی از سیناپس به هسته، ژن‌های تنظیم‌کننده‌ی فعال‌شده، و ژن‌های اثرگذاری که ارتباطات سیناپسی جدید را می‌سازند شناسایی می‌شدند (تصویر ۱۹-۱).

با استفاده از مدار نورونی ساده‌ای که کشت داده بودیم، شامل یک نورون حسی و یک نورون حرکتی، توانستیم این ایده‌ها را آزمایش کنیم. سروتونین در ظرف کشت مانند پیام تحریکی (arousal signal) ناشی از حساس‌سازی عمل می‌کرد. یک‌بار تزریق سروتونین، معادل یک شوک، تحریکی کوتاه‌مدت ایجاد می‌کرد، درحالی‌که پنج‌بار تزریق، معادل تحریکی درازمدت، سیناپس را برای چند روز تقویت می‌کرد. تزریق cyclic AMP با غلظت بالا در نورون حسی نه‌تنها تقویت کوتاه‌مدت، بلکه تقویت درازمدت سیناپسی را نیز ایجاد می‌کرد. با روشی که امکان تجسم cyclic AMP و پروتئین کیناز A را در نورون حسی فراهم می‌کرد، دریافتیم که یک‌بار تزریق سروتونین این مولکول‌ها را در سیناپس افزایش می‌دهد، اما چندبار تزریق، غلظت cyclic AMP را بالا برده و پروتئین کیناز A را به هسته‌ی یاخته می‌فرستد تا ژن‌ها را فعال کند. همچنین، پروتئین کیناز A از کیناز MAP (MAP kinase) استفاده می‌کند که در ساخت سیناپس نقش دارد و به هسته منتقل می‌شود. این یافته تأیید کرد که تکرار آموزش حساس‌سازی پیام‌های مناسب را در قالب کینازها به هسته می‌فرستد (تصویر ۱۹-۱).

پروتئین کیناز A در هسته پروتئینی تنظیم‌کننده به نام CREB (Cyclic AMP Response Element-binding Protein) را فعال می‌کند، که به جایگاه اعتلادهنده‌ی (promoter) واکنش cyclic AMP متصل می‌شود. CREB عاملی کلیدی برای تبدیل تسهیل کوتاه‌مدت به تسهیل درازمدت و ایجاد ارتباطات سیناپسی جدید است. در سال ۱۹۹۰، دریافتیم که CREB در نورون‌های حسی آپلیزیا (Aplysia) وجود دارد و برای تقویت درازمدت ارتباطات سیناپسی، که شالوده‌ی حساس‌سازی است، اهمیت دارد. مهار CREB در هسته‌ی نورون حسی کشت‌شده تنها از تقویت درازمدت جلوگیری کرد، نه از تقویت کوتاه‌مدت. این شگفت‌آور بود: متوقف‌کردن یک پروتئین تنظیم‌کننده، همه‌ی فرایندهای تغییرات سیناپسی درازمدت را متوقف می‌کرد. تزریق CREB فسفرافزوده‌شده توسط پروتئین کیناز A به هسته‌ی نورون‌های حسی برای فعال‌کردن ژن‌های مسئول تسهیل درازمدت کافی بود (تصویر ۱۹-۱).

در سال ۱۹۹۵، کشف کردیم که دو نوع پروتئین CREB وجود دارد: CREB-1 ژن را متجلی می‌کند و CREB-2 از تجلی ژن جلوگیری می‌کند. تکرار تحریک، پروتئین کیناز A و کیناز MAP را به هسته می‌فرستد، جایی که پروتئین کیناز A پروتئین CREB-1 را فعال و کیناز MAP پروتئین CREB-2 را غیرفعال می‌کند. تسهیل درازمدت ارتباطات سیناپسی نیازمند فعال‌سازی برخی ژن‌ها و غیرفعال‌سازی ژن‌های دیگر است. این مکانیسم تضمین می‌کند که تنها تجربیات مهم برای حیات ذخیره شوند. شوک‌های مکرر به دم آپلیزیا تجربه‌ی یادگیری مهمی ایجاد می‌کنند، مشابه تکرار در یادگیری انسانی. در حالت احساسی شدید، کیناز MAP به‌سرعت به هسته فرستاده می‌شود، CREB-2 را غیرفعال می‌کند، و فعال‌سازی CREB-1 را آسان‌تر می‌سازد، که تجربه را مستقیماً در حافظه‌ی درازمدت ذخیره می‌کند (تصویر ۱۹-۱).

آزمایش‌ها نشان داد که فعال‌سازی CREB برای حافظه‌ی درازمدت در بسیاری از جانوران مشابه است و در طول تکامل حفظ شده است. در مگس سرکه (Drosophila)، CREB-1 و CREB-2 نقش مشابهی دارند. مگس‌های جهش‌یافته با CREB-1 بیش‌تر، با تعداد کمی یادگیری، حافظه‌ی درازمدت تولید می‌کردند، درحالی‌که مگس‌های معمولی فقط حافظه‌ی کوتاه‌مدت داشتند. CREB در گونه‌های پرسلولی، از زنبورها تا انسان‌ها، برای حافظه‌ی پنهان (ضمنی) کلیدی است. این یافته‌ها زیست‌شناسی مولکولی فرایندهای ذهنی را بنیان گذاشتند و نشان دادند که سازوکارهای ذخیره‌سازی حافظه در حیوانات مختلف در تکامل حفظ شده‌اند.


📓 در جست‌وجوی حافظه: پیدایش دانش نوین ذهن
✍ اریک کندل
®️ سلامت رنجبر

🆔 @Chekide_ha