تنظیم ژن‌ها و سازوکارهای مولکولی حافظه‌ی درازمدت

تحقیقات ما روی حافظه‌ی درازمدت آپلیزیا (Aplysia) با استفاده از فناوری‌های زیست‌شناسی مولکولی، مانند دی‌ان‌ای بازترکیب (recombinant DNA)، امکان بررسی تنظیم ژن‌ها را فراهم کرد. ما یک‌بار تزریق مقدار اندکی سروتونین را آزمایش کردیم، که ارتباط بین نورون حسی و حرکتی را برای چند دقیقه تقویت کرد و رهاسازی گلوتامات یاخته‌ی حسی را افزایش داد. این افزایش کوتاه‌مدت قدرت سیناپسی، تغییری کارکردی بود که نیازی به ساخت پروتئین‌های جدید نداشت. اما پنج‌مرتبه تزریق سروتونین، که مشابه پنج‌بار شوک به دم آپلیزیا عمل می‌کرد، ارتباط سیناپسی را برای چندین روز تقویت نمود و به رشد ارتباطات جدید سیناپسی انجامید. این تغییر کالبدشناختی مستلزم ساخت پروتئین‌های جدید بود (تصویر ۱۸-۴). این آزمایش نشان داد که می‌توان رشد سیناپسی جدیدی را در نورون‌های حسی کشت‌شده ایجاد کرد، اما هنوز باید مشخص می‌شد کدام پروتئین‌ها برای حافظه‌ی درازمدت اهمیت دارند.

فرانسوا ژاکوب و ژاک مونو در سال ۱۹۶۱ با انتشار مقاله‌ای درباره‌ی تنظیم ژنتیکی ساخت پروتئین، نشان دادند که ژن‌ها می‌توانند تنظیم‌کننده باشند، مانند کلیدی که جریانی را قطع یا وصل می‌کند. آن‌ها در باکتری اشریشیا کلی (E. coli) کشف کردند که هر یاخته در هسته‌ی خود همه‌ی کروموزوم‌های موجود زنده و ژن‌های ضروری برای ساخت آن را دارد. اما چرا همه‌ی ژن‌ها در همه‌ی یاخته‌ها به‌صورت یکسان فعالیت نمی‌کنند؟ آن‌ها فرض کردند که در هر نوع یاخته، تنها برخی ژن‌ها فعال (expressed) می‌شوند و بقیه غیرفعال باقی می‌مانند. یاخته‌ی کبد یاخته‌ی مشابه خود و یاخته‌ی مغز یاخته‌ی مغز را تولید می‌کند، زیرا هر نوع یاخته ترکیبی ویژه از پروتئین‌ها را دارد. این ترکیب به یاخته امکان می‌دهد وظایف حیاتی خود را انجام دهد. برخی ژن‌ها در طول عمر موجود زنده غیرفعال می‌مانند، درحالی‌که ژن‌های مرتبط با تولید انرژی پیوسته فعال‌اند. برخی ژن‌ها نیز تحت تأثیر نشانه‌هایی از محیط یا بدن به‌صورت مکرر فعال یا غیرفعال می‌شوند (تصویر ۱۸-۴).

ژاکوب و مونو بین ژن‌های اثرگذار و ژن‌های تنظیم‌کننده (regulatory genes) تمایز قائل شدند. ژن‌های اثرگذار پروتئین‌هایی مانند آنزیم‌ها یا کانال‌های یونی را کدگذاری می‌کنند که در کارکردهای سلولی نقش دارند. ژن‌های تنظیم‌کننده پروتئین‌هایی را کدگذاری می‌کنند که ژن‌های اثرگذار را فعال یا غیرفعال می‌سازند. پروتئین‌های تنظیم‌کننده به جایگاه اعتلادهنده (promoter) ژن‌های اثرگذار متصل می‌شوند و تعیین می‌کنند که ژن فعال یا غیرفعال شود. پیش از فعال‌شدن ژن اثرگذار، پروتئین‌های تنظیم‌کننده باید در جایگاه اعتلادهنده جمع شوند و کمک کنند تا دو رشته‌ی دی‌ان‌ای از هم جدا شوند. سپس یکی از رشته‌ها به آران‌ای پیام‌رسان (transcription) کپی می‌شود. آران‌ای پیام‌رسان دستورات ژن را به سیتوپلاسم می‌رساند، جایی که ریبوزوم‌ها (ribosome) آن را به پروتئین ترجمه می‌کنند. پس از فعال‌سازی، رشته‌های دی‌ان‌ای دوباره به هم متصل می‌شوند و ژن غیرفعال می‌گردد تا زمانی که پروتئین‌های تنظیم‌کننده دوباره رونوشت‌سازی را آغاز کنند.

ژاکوب و مونو دو نوع تنظیم‌کننده‌ی رونوشت‌سازی را شناسایی کردند: مهارکننده‌ها (repressor)، که پروتئین‌هایی تولید می‌کنند که ژن‌ها را غیرفعال می‌کنند، و فعال‌کننده‌ها، که پروتئین‌هایی تولید می‌کنند که ژن‌ها را فعال می‌سازند. در E. coli، وقتی لاکتوز (قند شیر) فراوان است، ژنی برای تولید آنزیم تجزیه‌کننده‌ی لاکتوز فعال می‌شود. در نبود لاکتوز، ژن‌های مهارکننده پروتئینی تولید می‌کنند که به جایگاه اعتلادهنده می‌چسبد و از رونوشت‌سازی جلوگیری می‌کند. با افزودن لاکتوز، این ماده به پروتئین‌های مهارکننده متصل می‌شود و آن‌ها را جدا می‌کند، سپس پروتئین‌های فعال‌کننده ژن را فعال می‌کنند. E. coli تحت تأثیر نشانه‌های محیطی، مانند کمبود گلوکز، آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cyclic AMP) تولید می‌کند، که فرایندی را برای مصرف قند جایگزین آغاز می‌نماید.

این یافته‌ها نشان داد که مولکول‌های پیام‌ده از محیط (مانند قندها) یا درون یاخته (مانند cyclic AMP) کارکرد ژن را تنظیم می‌کنند. ما این مفهوم را به حافظه‌ی درازمدت تعمیم دادیم: چگونه ژن‌های تنظیم‌کننده به نشانه‌های محیطی واکنش نشان می‌دهند؟ و چگونه تغییر سیناپسی کوتاه‌مدت را به تغییر درازمدت تبدیل می‌کنند؟ کریگ بیلی کشف کرد که حافظه‌ی درازمدت آپلیزیا به‌دلیل ساخت پایانه‌های آکسونی جدید توسط نورون‌های حسی ادامه می‌یابد، که ارتباطات سیناپسی با نورون‌های حرکتی را تقویت می‌کند. ما با استفاده از فناوری دی‌ان‌ای بازترکیب، بررسی کردیم که آیا ژن‌های تنظیم‌کننده این تقویت درازمدت را حفظ می‌کنند (تصویر ۱۸-۴).


📓 در جست‌وجوی حافظه
✍ اریک کندل
®️ سلامت رنجبر

🆔 @Chekide_ha