نقش آدنوزین مونوفسفات حلقوی در حافظه‌ی کوتاه‌مدت

پژوهش‌های ما روی آپلیزیا نشان داد که سروتونین (serotonin)، ناقل عصبی تنظیم‌کننده، با افزایش ترشح گلوتامات (glutamate) در پایانه‌های پیشاسیناپسی نورون‌های حسی، حافظه‌ی کوتاه‌مدت را تقویت می‌کند. این کشف، پیش‌شرط تحلیل بیوشیمیایی ذخیره‌سازی حافظه بود. ما دریافتیم که سروتونین زنجیره‌ای از کنش‌و‌واکنش‌های بیوشیمیایی را به جریان می‌اندازد که برای حافظه‌ی کوتاه‌مدت ضروری است. پرسش اصلی این بود: کدام مولکول‌ها مسئول این فرایند هستند؟

ما فرض کردیم که آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cyclic adenosine monophosphate, CAMP) نقشی کلیدی دارد. این مولکول کوچک، به‌عنوان پیام‌رسان ثانی (second messenger)، در یاخته‌های ماهیچه‌ای و چربی شناخته شده بود. طبیعت محافظه‌کار است و سازوکارهای مشابهی را در بافت‌های مختلف به کار می‌گیرد. بنابراین، احتمال دادیم که CAMP در نورون‌ها نیز نقش داشته باشد. در سال ۱۹۷۱، در مقاله‌ای در مجله‌ی نوروفیزیولوژی، گمانه‌زنی کردیم که CAMP در تقویت سیناپسی دخیل است (تصویر ۱۶-۲).

تحقیقات نشان داد که سروتونین با اتصال به گیرنده‌های سوخت‌وسازی (metabotropic receptors) در نورون حسی، آنزیمی به نام آدنیلیل سیکلاز را فعال می‌کند. این آنزیم، CAMP را تولید می‌کند، که واکنش‌های بیوشیمیایی را در یاخته تشدید می‌کند. یک مولکول سروتونین می‌تواند هزاران مولکول CAMP تولید کند، که تأثیرات طولانی‌تری نسبت به گیرنده‌های یون‌گرا (ionotropic receptors) دارد (تصویر ۱۶-۲). این تأثیرات چند ثانیه تا چند دقیقه دوام دارند، برخلاف تأثیرات یونی که چند‌هزارم ثانیه طول می‌کشند.

‏CAMP با فعال‌سازی پروتئین کیناز A (protein kinase A) عمل می‌کند. این آنزیم، پروتئین‌های هدف را فسفرافزایی (phosphorylation) می‌کند، که فعالیت آن‌ها را تغییر می‌دهد. پروتئین کیناز A از چهار زیرواحد تشکیل شده است: دو زیرواحد تنظیم‌کننده و دو زیرواحد کاتالیزی. زیرواحدهای تنظیم‌کننده معمولاً زیرواحدهای کاتالیزی را مهار می‌کنند، اما افزایش CAMP باعث جدا شدن این زیرواحدها می‌شود، که امکان فسفرافزایی پروتئین‌های هدف را فراهم می‌کند (تصویر ۱۶-۳).

در سال ۱۹۷۶، مارسلو برونلی آزمایش کرد که آیا افزایش CAMP در نورون‌های حسی باعث ترشح بیشتر گلوتامات می‌شود. با تزریق مستقیم CAMP به نورون حسی، شاهد افزایش شدید ترشح گلوتامات و تقویت سیناپس بین نورون حسی و حرکتی بودیم. این آزمایش، نقش CAMP در حافظه‌ی کوتاه‌مدت را تأیید کرد. در سال ۱۹۷۸، با پل گرین‌گارد همکاری کردیم تا بررسی کنیم آیا پروتئین کیناز A در این فرایند دخیل است. تزریق زیرواحدهای کاتالیزی پروتئین کیناز A به نورون‌های حسی، همان تأثیر CAMP را داشت و ارتباطات سیناپسی را تقویت کرد. تزریق بازدارنده‌ی پروتئین کیناز A نیز از افزایش ترشح گلوتامات توسط سروتونین جلوگیری کرد (تصویر ۱۶-۴).

استیون زیگلبام کانال یونی پتاسیم را کشف کرد که به سروتونین واکنش نشان می‌داد و آن را کانال S نامیدیم. این کانال در حالت استراحت باز است، اما با تراکم سروتونین یا CAMP بسته می‌شود. بسته شدن کانال، توان سیناپسی آهسته را ایجاد می‌کند و باعث افزایش ترشح گلوتامات می‌شود، زیرا پتاسیم کندتر از یاخته خارج می‌شود و پتانسیل عمل طولانی‌تر می‌شود. این امر ورود کلسیم به پایانه‌های پیشاسیناپسی را افزایش می‌دهد، که برای ترشح گلوتامات ضروری است (تصویر ۱۶-۴). این یافته‌ها، زنجیره‌ی بیوشیمیایی حافظه‌ی کوتاه‌مدت را روشن کرد.


📓 در جست‌وجوی حافظه: پیدایش دانش نوین ذهن
✍ اریک کندل
®️ سلامت رنجبر

🆔 @Chekide_ha