Заметки лабораторного кота

Ещё одно перспективное открытие, которое, возможно, позволит людям полноценно высыпаться за 4-5 часов

А достигается это путём воспроизводства ключевого механизма глубокого сна в бодрствующем мозге мышей. Использовались генетические модификации и световая стимуляция нейронов, это заставляет клетки мозга на протяжении 30 минут работать в том же ритме, который обычно наблюдается во время медленного сна (NREM).

Этот ритм представляет собой чередование коротких периодов активности и молчания нейронов. Именно он оказался критически важен для восстановления мозга. После такой стимуляции участки мозга демонстрировали значительно меньшую потребность во сне, а лишённые сна мыши сохраняли способность выполнять задачи на память почти на уровне хорошо отдохнувших животных.

Исследование в целом ставит под сомнение старую идею о том, что мозгу нужен сон просто для отдыха нейронов. Полученные данные показывают, что ключевую роль играет не снижение активности как таковое, а строго определённый паттерн медленных волн, который помогает перестраивать связи между нейронами, укреплять важные воспоминания и освобождать ресурсы для нового обучения.

Человечество от этого открытия, конечно же, не перейдёт на сон по 2 часа в сутки, однако работа показывает, что отдельные биологические задачи сна уже сейчас начинают поддаваться технологическому воспроизведению

Человек тратит на сон в среднем 7-8 часов в сутки - это почти треть жизни, ускользающая в тишине ночи. В эпоху, когда ценится каждая минута, такой режим сна начинает восприниматься как биологическое ограничение продуктивности. Но есть ли способ "взломать" этот природный лимит?

Учёные из Китая обнаружили редкую мутацию SIK3-N783Y у человека, который стабильно спал всего 4-5 часов в сутки, при этом оставался бодрым, здоровым и когнитивно полноценным. Чтобы проверить причинно-следственную связь, исследователи внедрили аналогичную мутацию в геном мышей - и те тоже стали спать меньше, без признаков вреда для организма.

Анализ показал, что эта мутация снижает активность фермента SIK3, влияющего на фосфорилирование белков в синапсах мозга - ключевой механизм, связанный с регуляцией сна. То есть речь идёт не просто о сокращении сна, а об оптимизации его качества: более короткий, но более насыщенный и эффективный сон.

Если эффекты SIK3-N783Y удастся в будущем безопасно воспроизвести - с помощью генетического редактирования или фармакологических подходов, - сон 4-5 часов в сутки станет биологической нормой.

Ещё немного интересной информации про сон. 👇

А ещё огромную роль играет митохондриальный геном, у которого своя атмосфера. Можно сколь угодно модифицировать эмбрион, но его надо вернуть в чью-то матку.

При этом, в одной клетке могут сосуществовать тысячи копий мтДНК, причём часть из них может быть мутантной, а часть нормальной, и относительное соотношение этих вариантов может меняться при делении клеток и передаваться потомству совершенно непредсказуемым образом. Помимо этого митохондриальный геном мутирует намного быстрее ядерного, поэтому нет гарантии, что через несколько делений мутации не накопятся снова, митохондрии передаются случайным образом, поэтому одному Богу известно, какие именно мтДНК будут переданы от матери потомству.

Утешает только то, что это всё крайне маловероятно, потому что на самом редактировать-то мы можем, а вот придумать набор мутаций для того, чтобы прям что-то серьёзно поменят мы пока не очень умеем, и на самом деле мы ещё очень мало знаем о Мультивселенной... о генетике, эпигенетике и т.п..

Во-первых, один и тот же ген может влиять на десятки, если не сотни, признаков. Многие из этих эффектов – неочевидны и проявляются только в определённых условиях или в определённом возрасте. Например, ген, который улучшает когнитивные способности в молодости, может повышать риск нейродегенерации в старости. Вы улучшили одно, разрушив другое. И узнаете об этом через 50 лет.

Во-вторых, генетика не набор независимых переключателей. Это плотная, перекрёстно-регулируемая сеть с обратными связями, дублированием и буферными механизмами.

В-третьих, эпигенетику никто не отменял. Один и тот же генотип в разной среде даёт разный фенотип. Иногда – радикально разный.

И управлять этим так же сложно, как управлять погодой или турбулентностью. Можно предсказать вероятность развития тех или иных линий вероятностью, но утверждать, что можно задать конечный фенотип («умнее», «красивее» и т.д.), нельзя.

Как говорится, не стоит лезть отвёрткой в черно-белый телевизор в надежде сделать его цветным.

Скоро можно будет просто отключать людям какой-то фермент, чтобы они всю жизнь платили за фермент-заместительную терапию.😆

А вы говорите – биотех не развивается.

А если серьёзно, то:
• Мозаицизм делает непредсказуемым результат. Исправление нескольких клеток не гарантирует, что остальные не несут опасной правки (или опасного отсутствия правки). Родители могут получить частично исправленного ребёнка с непонятным прогнозом.
• Побочные правки в эмбрионе означают, что изменённые клетки размножатся во всех тканях, включая половые. Ошибка станет наследуемой.
• Здравствуй, евгеника 2.0. Начинают за здравие («исправление болезней», потом «улучшение»), а кончат за упокой (кто заплатит, тот и закажет).
• Представьте: компания создаёт эмбрион с отключённым геном фермента X, родителям обещают контроль над метаболизмом, а потом продают ежемесячные инъекции за $20 000. И это будет законно и одобрено регулятором, потому что формально — это лечение состояния.

Классическая фаустианская сделка.

https://t.me/forever_and_biomed/521

Тот самый анти-Оземпик, про который ранее говорили как про гипотетический тренд, теперь обретает реальные очертания: ингибиторы миостатина и активина могут не просто сохранять, а качественно менять композицию тела при похудении.

Интересно, что в этой гонке участвуют все три направления биотеха — малые молекулы (CAPMы вроде энобосарма), терапевтические белки (моноклональные антитела к рецепторам и лигандам) и генная терапия (AAV с фолистатином). После революции, которую произвёл семаглутид, новым трендом станет поиск способов коррекции фигуры в сторону увеличения физической массы. Конечно, под вопросом долгосрочная безопасность этих препаратов (особенно для сердца), но, кажется, она мало кого волнует.

https://t.me/revertaza_longevity/352

Новое лекарство от рака поджелудочной железы имеет перспективы обойти по эффективности стандартную химиотерапию.

Дараксонразиб — пероральный ингибитор RAS, который действует путем связывания с активными мутантными белками RAS и предотвращения передачи ими сигнала о размножении раковым клеткам. Пока что похожие и уже раннее испытанные препараты по типу того же золдонразиба в качестве мишени выбирали белки KRAS и были в лучшем случае селективны, но вот это средство имеет прямо таки неплохие перспективы ощутимо повысить выживаемость больных.

В посслелнем исследовании, группа дараксонразиба показали гораздо более хорошие результаты, чем стандартная химиотерапия. Кратно лучшие. И есть основная полагать, что клинические испытания пойдут дальше и будут успешными.

Важны эти новости, потому что онкология поджелудочной железы — это один из самых смертоносных видов рака с выживаемостью в ~13% даже в развитых странах, что чрезвычайно низко даже для такого гадского заболевания.

​Инвесторы в AI-biotech всё чаще требуют от стартапов конкретную болезнь, собственные данные и путь к клинике вместо широкого рассказа про AI-платформу — пишет LongeVC

4 июня венчурный фонд LongeVC вынес в LinkedIn главный вывод из разбора Labiotech: инвесторы строже проверяют AI-стартапы в биотехе после первой волны обещаний. Теперь компании нужно ответить, какую биологическую задачу она решает, для какой болезни и какими данными это можно проверить.

AI-biotech здесь означает компании, которые используют модели машинного обучения для поиска мишеней, дизайна молекул, анализа биоданных или выбора экспериментов. Несколько лет назад широкое платформенное обещание могло привлечь внимание: у нас есть AI для drug discovery, значит мы будем быстрее обычной фармы. LongeVC описывает другой фильтр. Инвестор теперь спрашивает: какой у компании препарат, показание и дорога до пациента.

В посте от 4 июня LongeVC формулирует это так:

«Выживают компании, которые перестали продавать технологию и начали решать биологию».

AI действительно ускоряет обработку данных, поиск терапевтических мишеней и ранние решения в R&D. FDA работает в другом темпе: препарат проходит доклинику, Phase 1, Phase 2, Phase 3, производство, безопасность и регуляторную оценку. Phase 1 проверяет безопасность и дозу на небольшой группе людей, Phase 2 ищет первые признаки пользы, Phase 3 сравнивает препарат с плацебо или стандартом лечения на большем числе пациентов.

В разборе Labiotech Artem Trotsyuk из LongeVC называет новый тип желательной компании asset-centric. По-русски это значит: в центре стоит конкретный актив. Активом может быть молекула, терапевтическая программа, набор данных или инструмент, который уже встроился в работу исследователей и фармкоманд. Sergey Jakimov из LongeVC формулирует порог: стартапу нужны болезнь, измеримые клинические endpoints и путь разработки; иначе у него остаётся научный проект. Endpoint — это измеримый исход испытания: например, функция лёгких, уменьшение опухоли, шкала воспаления кожи или биомаркер в ткани.

Главный пункт у LongeVC — собственные данные. Модель можно скопировать, интерфейс можно собрать за выходные, открытый стек быстро превращается в функцию внутри чужого продукта. Данные, которые конкурент не может повторить, копируются хуже. Поэтому инвестор смотрит, есть ли у компании уникальные экспериментальные массивы, доступ к пациентским данным, связка с лабораторией или реальные пользователи среди биологов и фармпартнёров.

Для longevity biotech это знакомая проблема. Биотех долголетия уже переводит старение в признанные показания: фиброз, псориаз, нейродегенерацию, метаболические болезни или хрупкость. AI оставляет этот перевод на месте. Он может быстрее предложить мишень или молекулу, но потом компании всё равно нужно показать дозу, токсичность, механизм, пациента и клинический исход.

LongeVC оставляет AI полезную роль внутри биологии и сужает место для магии слова AI. Если модель помогает выбрать эксперимент, собрать данные и довести программу до проверяемого препарата, она работает как часть биотеха. Если модель только делает pitch deck убедительнее, инвестор видит оболочку вокруг старой неопределённости.

​Biohub открыл ESM-стек для белков: ESMFold2 предсказывает белковые комплексы и проектирует связывающие белки против онко- и иммунных мишеней за дни
В релизе от 27 мая Biohub выложил ESMC, ESMFold2 и ESM Atlas в открытый доступ. В препринте команда описывает атлас на 6,8 млрд белковых последовательностей и 1,1 млрд предсказанных структур, а также лабораторную проверку спроектированных белков против EGFR, PD-L1, CTLA-4, CD45 и PDGFR beta. Это ранний слой поиска: компьютер выбирает молекулы, лаборатория проверяет, цепляются ли они к нужной мишени.

Белки в биологии работают как детали живой машины: одни передают сигнал, другие режут ДНК, третьи сидят на поверхности клетки. Поэтому значительная часть разработки лекарств начинается с простой задачи: найти молекулу, которая точно связывается с нужным белком и не липнет ко всему подряд.

Biohub теперь предлагает делать этот первый поиск через открытый AI-стек. ESMC обучали на примерно 2,8 млрд белковых последовательностей. Модель видит последовательность аминокислот, часть букв скрыта, и она учится угадывать, какие аминокислоты эволюция обычно оставляет в таком контексте. Это похоже на языковую модель, только вместо слов у неё белковые последовательности, а вместо грамматики текста она выучивает ограничения формы, стабильности и функции белка.

На этих представлениях построен ESMFold2. Он предсказывает форму одного белка и комплексы: как два белка ложатся друг на друга и где образуется контакт. В тестах Biohub пишет, что ESMFold2 на ряде задач обгоняет AlphaFold3 и Protenix-v1, а версию ESMFold2-Fast можно гонять массово: структура на 1024 остатка считалась за 9,4 секунды на одном H100.

Лабораторная часть проверяет, выходит ли модель за пределы бенчмарков. Команда взяла пять мишеней из онкологии и иммунологии: EGFR, PDGFR beta, PD-L1, CTLA-4 и CD45. EGFR и PDGFR beta связаны с ростом опухолей, PD-L1 и CTLA-4 помогают раку глушить Т-клетки, CD45 регулирует сигналы иммунных клеток.

Для этих мишеней ESMFold2 спроектировал два типа связывающих белков. Minibinder здесь значит маленький новый белок, придуманный под мишень. scFv значит single-chain antibody fragment, фрагмент антитела в виде одной цепочки. Затем Biohub проверил, насколько молекулы держатся за мишени.

Когда команда тратила больше вычислений, доля попаданий составила 36-88% для minibinders и 15-29% для scFv. В среднем больше вычислений подняло долю попаданий у minibinders с 53,8% до 70,0%, а у scFv с 12,1% до 21,0%. Авторы показывают, что больший цифровой перебор даёт больше молекул, которые проходят первый лабораторный фильтр.

Дальше Biohub проверил несколько сильных вариантов подробнее. Для EGFR-minibinder команда получила cryo-EM структуру комплекса с разрешением 3,8 ангстрема и увидела близкое совпадение с предсказанной позой. Для PD-L1 один minibinder и один scFv восстановили сигналинг Т-клеток в клеточном тесте: они блокировали ту же ось PD-1/PD-L1, на которой работает atezolizumab.

До лекарства здесь несколько стадий. Препринт ждёт рецензии, а связывание в пробирке и клеточный тест оставляют открытыми вопросы доставки, токсичности и поведения в организме. Хороший hit rate на пяти известных мишенях сохраняет главный барьер: биологическую проблему сначала нужно правильно превратить в мишень.

В апреле Biohub объявил Virtual Biology Initiative на $500 млн: данные, измерения, модели клетки. Сейчас рядом с этой ставкой появился рабочий белковый слой: открытые модели, API, атлас и пример, где компьютерный поиск доходит до физической проверки.

Такая инфраструктура сокращает расстояние между идеей мишени и первой пачкой молекул, которые можно реально положить на лабораторную пластину. Если это работает за пределами витринных задач, узкое место сдвигается дальше: к выбору правильных мишеней, проверке в живых системах и способности отличить красивую связывающую молекулу от терапии, которая меняет ход болезни.

Интересное. На червях проверили 601 молекулу, которая влияет на путь mTOR. Некоторые продлили жизнь больше, чем рапамицин.

https://t.me/UkhvatNews/1694

Ещё одним интересным примером использования нейросетей по их прямому назначению является вышедшая относительно недавно в Communicatios medicine статья группы исследователей из солнечного Таиланда.

В статье описано создание диагностической модели CEliver, предназначенной для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы (рака печени). Известно, что у больных в крови наблюдается повышенный уровень внеклеточной опухолевой ДНК, и её фрагменты имеют меньший размер, чем ДНК здоровых клеток. Однако, просто измерить концентрацию или длину недостаточно для надёжной диагностики.

Авторы работы предложили использовать для детекции рака комбинацию капиллярного электрофореза для разделения смеси фрагментов внеклеточной ДНК и ИИ для обработки данных. С помощью капиллярного электрофореза авторы получили цифровые профили распределения фрагментов ДНК по длине.

Главная особенность работы ы заключалась в том, что из этих, на первый взгляд, простых результатов была извлечена 331 количественная характеристика, отражающая форму пиков, соотношения коротких и длинных фрагментов и другие тонкие особенности. Этот многомерный массив данных, включающий также уровень АФП, стал входными данными для модели машинного обучения на базе алгоритма LightGBM.

Хороший пример того, как комбинация аналитической биохимии с системами обработки данных на основе ИИ машинным обучением способна создать точный, масштабируемый и недорогой диагностический инструмент, который может быть внедрён в систему массового скрининга.

Терапевтические моноклональные антитела, такие как ритуксимаб и трастузумаб, спасают миллионы жизней, но их эффективность часто ограничена, особенно в сложном микроокружении опухоли и в условиях динамичного кровотока. Классический подход к усилению их действия заключается в повышении равновесной аффинности связывания с рецептором FcγRIIIa, например, путём удаления фукозы (афукозилирование). Однако группа учёных под руководством Таи Ванга из Стэнфорда задалась вопросом: почему даже самые «аффинные» антитела работают не у всех пациентов и не всегда?

Они предположили, что стандартные статические тесты игнорируют важнейший фактор — банальное механическое взаимодействие, например, сдвиговое напряжение крови, которые могут разрывать связь антитела с рецептором.

Для проверки этой гипотезы исследователи обработали клетки эффекторы (NK-клетки) ингибитором свайнсонином. Свайнсонин, ингибируя альфа-маннозидазу II, меняет профиль гликозилирования рецептора FcγRIIIa, вызывая накопление «недообработанных» высокоманнозных гликанов вместо сложных.

В экспериментах in vitro это «гликоинжиниринговое» (GE) изменение лишь незначительно (всего в 1,2 раза) повысило аффинность связывания антитела с рецептором. Однако в моделях in vivo эффект оказался совершенно иным: GE значительно сильнее подавлял рост лимфомы и меланомы. Более того, GE работал в синергии с афукозилированными антителами, приводя к полной регрессии опухоли у 8 из 9 мышей, которые затем сохраняли иммунную память к раковым клеткам.

Механизм действия заключался в том, что при низком сдвиговом напряжении GE-клетки связывались как обычно, но при высоком (имитация венозного кровотока) они оставались прикреплёнными, в то время как контрольные клетки отрывались. Иными словами GE повышает не аффинность, а механическую прочность (force durability) иммунного синапса, делая связь устойчивой к разрыву под действием сил. Это открытие переворачивает сложившееся представление о разработке антител: высокое сродство (Kd) оказалось плохим предсказателем эффективности in vivo, тогда как устойчивость к силе коррелировала с ней напрямую.

Кроме того, что особенно важно, было показано, антителозависимая клеточная цитотоксичность является механочувствительным процессом, на что раньше не обращали внимание. И при разработке антител следующего поколения необходимо интегрировать механику в процесс разработки, переходя от аффинно-центричной модели к дизайну, учитывающему действие механических сил.

Та самая скучная физико-химия белка, о которой много говорилось.

#зоопарк_одобряет

Внеклеточная ДНК растений как естественный инсектицид: как Pittosporum tobira борется с вредителями

Растения выделяют в окружающую среду не только вторичные метаболиты, но и внеклеточную ДНК. Еще раньше было обнаружено, что такая ДНК может работать как инсектицид, но механизм, как именно это работает, оставался во многом неясным.

Биологи из Крымского федерального университета (Симферополь) @vernadskycfu и Никитского ботсада (Ялта) @nikitasadru совместно с коллегами из Китая и Турции изучили Pittosporum tobira (смолосемянник) и его вредителя - Coccus hesperidum (мягкая ложнощитовка). Оказалось, что наружный слой кутикулы листьев P. tobira содержит внеклеточную одноцепочечную ДНК длиной около 100 нуклеотидов, происходящую как из хлоропластного, так и из ядерного геномов. Стоит ей попасть на насекомых, как они начинают быстро дохнуть. Авторы предполагают, что это результат микроэволюции генома и пластидома P. tobira - формирование инсектицидной внеклеточной ДНК (eci-DNA) как части защитной стратегии.

Но это не все. Ученые показали, что антисмысловая олигонуклеотидная ДНК (на примере инсектицида Coccus-11) способна активировать ретротранспозоны в щитовке, повышая экспрессию их обратной транскриптазы (RT) и РНКазы H - ключевых ферментов для реализации "генетического зиппера" (технологии на основе антисмысловых олигонуклеотидов, ранее разработанной для борьбы с вредителями). Авторы предполагают, что выделенная ими природная ДНК работает схожим образом. Теоретически получается, что такие безопасные для человека и животных средства защиты растений можно получать сравнительно простыми биотех-способами, а это уже весьма интересно для практического применения.

Статья вышла в International Journal of Molecular Sciences (IF = 4.9)

Фото смолосемянника взяли на сайте ЦСБС СО РАН

Исследователи из Университета Дьюка разработали технологию, позволяющую создавать точные электрические связи между конкретными нейронами мозга. Этот метод, получивший название LinCx, работает как биологический шунт для обхода поврежденных нейронных путей. Результаты этого прорывного исследования были опубликованы в журнале Nature.

Технология базируется на коннексинах — белках, которые естественным образом образуют электрические синапсы у рыб. С помощью белковой инженерии ученые модифицировали эти молекулы таким образом, чтобы они соединялись только со своим инженерным партнером и игнорировали естественные белки нервной системы. Это позволяет формировать избирательные контакты, передающие сигналы строго между заданными клетками без необходимости постоянного приема препаратов или использования внешнего электрического оборудования.

Для нейробиологии, а также смежных областей вроде геронтологии, где изучается деградация цепей при старении, это открывает принципиально новые возможности. Эффективность подхода уже успешно протестирована in vivo:
- У круглых червей установка искусственных связей смогла направленно изменить поведение, связанное с реакцией на температуру.
- У мышей такие мосты усилили коммуникацию в специфических нейронных контурах, что привело к измеримым изменениям в социальном взаимодействии и реакциях на стресс.

В отличие от оптогенетики или классической стимуляции, которые затрагивают широкие популяции клеток, технология работает исключительно с заданными нейронами. В перспективе этот инструмент поможет исправлять синаптический дефицит на клеточном уровне, приближая медицину к лечению сложных неврологических расстройств без масштабного побочного воздействия на весь мозг.

Биотех. Что у нас?

Относительно недавно закончился Сириус БИОТЕХ 2026. На мероприятие я езжу с момента его запуска в 2023 году, сначала как участник, теперь как докладчик. На мой взгляд, это ключевое мероприятие (в РФ) для всех людей, связанных с биофармацевтической областью: от научных сотрудников до представителей министерств.

Саммит позволяет провести анализ проектов и результатов, трендов в отрасли, пообщаться с экспертами и представителями пациентских организаций (для кого мы работаем).

Но что стоит выделить отдельно. В лидеры выходит тема аллерговакцин - препаратов для уменьшения аллергических реакций, где вместо ослабленных вирусов и бактерий - аллергены. Регенеративная медицина (восстановление поврежденных и/или нефункционирующих тканей). Доклады про препараты для лечения мужского бесплодия (укол в яички) и травмы спинного мозга (трофические факторы в ЦНС) впечатляет.

CAR-T (TCR-T) так же продолжает развиваться. Дискуссия удостоилась отдельного научного баттла (правда, без чёткого результата)

Не без проблем - жёсткая регуляторная политика, непопулярный рынок венчурных инвестиций, низкая динамика патентования, высокие расходы на закупку иностранных (даже не зарегистрированных препаратов), но не на разработку собственных. Продолжать, к сожалению, можно долго.

Тем не менее, сам факт погружения в тренды дает стимул для работы и реализации новых направлений научных разработок.

Впервые в истории успешно пересадили человеку сразу три генетически модифицированных органа от свиньи: целую печень и обе почки!

Собственную печень пациента извлекли и использовали для спасения другого живого человека. После операции свиные органы поддерживали работу организма в течение пяти дней.

Раньше экспериментальные ксенотрансплантации ограничивались одним органом за раз. Пересадка сразу трех крупных органов значительно сложнее. Каждая дополнительная пересадка увеличивает хирургические риски, нагрузку на иммунную систему и вероятность отторжения.

Самым серьезным препятствием для подобных операций всегда было то, что человеческий иммунитет воспринимает ткани животного как чужеродные и начинает их уничтожать. Чтобы решить эту проблему, ученые использовали современные методы генной инженерии.

Органы свиньи были модифицированы с помощью шести генетических изменений. Некоторые свиные гены были отключены, а некоторые человеческие - добавлены. Такая "гуманизация" делает органы менее заметными для иммунной системы человека и значительно снижает риск немедленного отторжения.

После пересадки исследователи обнаружили, что печень и почки работали скорее как человеческие органы, чем как свиные. Это очень важный результат, поскольку он показывает высокую биологическую совместимость между организмами человека и свиньи.

Через 36 часов после операции врачи заметили первые признаки иммунной атаки на пересаженные ткани. Однако реакция была относительно слабой и, по мнению исследователей, в будущем может контролироваться специальными препаратами.

Конечно, говорить о полном успехе пока рано. Исследование проведено только на одном пациенте, а наблюдение продолжалось всего пять дней. Тем не менее эксперимент доказал принципиальную возможность одновременной пересадки нескольких жизненно важных органов от свиньи человеку

​Nature Aging: вариант гена APOE4 начинает расшатывать сеть памяти задолго до симптомов болезни Альцгеймера, а подавление белка NELL2 частично возвращает нейроны к норме

3 апреля в Nature Aging вышла работа команды Gladstone Institutes о самом известном генетическом факторе риска болезни Альцгеймера — варианте APOE4. У молодых мышей с APOE4 исследователи увидели раннюю гиперактивность в гиппокампе, области мозга, которая помогает формировать память, ещё до явных провалов в тестах на обучение. Когда они снизили активность белка NELL2, часть этого дефекта удалось развернуть назад.

Про APOE4 обычно говорят как про плохой билет в генетической лотерее: риск выше, болезнь приходит раньше, делать с этим особенно нечего. Новая работа делает картину куда менее абстрактной. Она показывает, что у мозга может быть длинная доклиническая фаза, где память ещё формально не сломалась, но сеть уже живёт в режиме лишнего электрического шума.

Авторы смотрели на гиппокамп у молодых APOE4-мышей и нашли раннюю гипервозбудимость: отдельные зоны давали аномальные всплески активности, а сила этого раннего сбоя предсказывала, насколько хуже те же животные потом пройдут тесты на пространственное обучение в старшем возрасте. Дальше картина стала ещё конкретнее. Проблема шла не от всего мозга сразу, а от конкретных популяций нейронов, которые оказывались меньше по размеру и легче возбуждались. Чем меньше клетка, тем проще её «раскачать» входящим сигналом, и память начинает работать в более шумном режиме. Это хорошо ложится на более ранние работы, где попытки приглушить гиперактивность гиппокампа уже иногда улучшали память у людей с лёгкими когнитивными нарушениями.

Самый жёсткий результат такой: решающим оказался нейронный APOE4. Когда исследователи убирали APOE4 именно из нейронов, размер клеток и их возбудимость возвращались почти к уровню нормы. Когда убирали APOE4 из астроцитов — вспомогательных клеток мозга, которые обычно считают главным источником APOE, — такого эффекта не было. Это сдвигает разговор от общей фразы «ген повышает риск» к более точной формуле: ген меняет электрический режим самой сети памяти.

Потом авторы сделали анализ активности генов по отдельным ядрам клеток — это способ увидеть, какие гены включены в разных типах клеток, — и вышли на NELL2, один из вероятных посредников этого сбоя. Снижение NELL2 через CRISPRi у APOE4-мышей не «вылечило Альцгеймер», но частично нормализовало размер нейронов и их возбудимость. В эту цепочку уже удалось вмешаться, и NELL2 теперь выглядит узлом, через который APOE4 меняет поведение сети.

Оговорка тут простая и её нельзя прятать: это мыши, а не люди; CRISPRi в гиппокампе — не готовая терапия. Но работа всё равно меняет точку, где стоит искать раннее вмешательство. Болезнь Альцгеймера здесь выглядит не как внезапный обвал памяти в старости, а как долгая история, где сеть сначала годами учится работать неправильно. Если эта логика выдержит дальнейшие проверки, то раннее вмешательство придётся искать не только в очистке мозга от белковых завалов, но и в том, как удержать память от перехода в режим хронического переизбытка сигнала.

В журнале Nature вышла работа Александра Тышковского и коллег про транскриптомные маркеры старения и смертности млекопитающих. Исследователи проанализировали более 11 000 профилей активности генов из более чем 25 тканей у мышей, крыс, макак и людей, обнаружив общие признаки старения, которые повторяются у разных видов и в различных тканях.

С возрастом одни группы генов включаются активнее, а другие работают слабее. Сильнее становятся сигналы, связанные с воспалением, клеточным стрессом и гибелью клеток, а угасают — процессы, отвечающие за заживление тканей, созревание клеток и поддержание их структуры.

На основе этих данных ученые создали молекулярные «часы», которые оценивают календарный возраст вместе с текущим биологическим состоянием организма. В человеческих данных такие часы помогали предсказывать риск смерти от любых причин, показывая, насколько быстро идет возрастной износ тела.

Такие часы могут стать удобным инструментом для исследований в науке о долголетии. Если лекарство, диета или другое вмешательство реально замедляют старение, это можно заметить по изменениям активности генов значительно раньше, чем при ожидании итогов классических экспериментов по измерению продолжительности жизни.

В результате исследователи представили новое описание механизмов старения, которое дает практический способ ускорить проверку потенциальных методов продления жизни.

​Insilico создала отдельный совет по долголетию и поставила во главе руководителя молекулярного поиска Eli Lilly

21 апреля компания объявила, что новый совет будет следить за моделями старения, биомаркерами и поиском мишеней на стыке болезней и возраста. Председателем назначили Andrew Adams из Eli Lilly. В составе также заявлены Michael Levitt, Denitsa Milanova, Alex Zhavoronkov, Feng Ren и C.Y. Leung.

В этот раз Insilico представила структуру управления. Компания строит для темы долголетия отдельный управленческий слой. В релизе совету отдали вполне прикладные задачи: следить за биомаркерами старения, за мишенями двойного назначения, которые связаны и с конкретной болезнью, и с общими механизмами старения, а ещё за клинической проверкой эффектов через биомаркеры и большие модели, обученные на биологических данных.

Фамилия председателя говорит здесь больше, чем само слово «совет». Adams уже выступал на ARDD и спрашивал, можно ли считать препараты класса GLP-1 первыми лекарствами долголетия. Теперь тот же человек входит в Insilico не как спикер конференции, а как глава отдельного совета. Так тема переводится в обычную фарма-логику: портфель, показания, измеримые эффекты, путь к рынку.

Insilico и сама описывает этот путь прямо. Компания пишет, что новое поколение компаний в этой области идёт через болезни, тесно связанные с возрастом: ожирение, мышечную атрофию, метаболические нарушения, фиброз, анемию, рак. Сначала делается препарат под понятное показание. Потом его пытаются расширить на более широкий слой возрастных изменений. Для фармы и регуляторов это знакомый маршрут. Жаворонков недавно формулировал ту же схему на AACR: сначала клинические данные по конкретным болезням, потом разговор о старении шире.

Этот шаг продолжает и более широкую историю отношений Insilico с Lilly. В марте Lilly уже забрала мировые права на портфель таблетированных препаратов, найденных через ИИ-платформу компании. Теперь рядом с коммерческой сделкой появляется и управленческая надстройка под долголетие.

Пока это всё ещё корпоративный релиз, а не новая клиническая победа. Совет сам по себе ничего не доказал. Зато его состав и задачи показывают, как большая фарма готова брать тему долголетия через совет, метрики, понятные болезни и человека, который отвечает за перевод этой темы в обычную разработку лекарств.