Заметки лабораторного кота

Можно добавить, что разработанные в исследовании интратела представляют собой не «нанотела», а одноцепочечные вариабельные фрагменты (scFv), сконструированные на основе обычных моноклональных антител мыши и человека. Эти интратела не «проникают» в клетку извне, а синтезируются непосредственно внутри неё после доставки генетической конструкции (например, с помощью плазмиды).

Главным открытием работы стало не просто изменение заряда, а выявление закономерности: чтобы достичь растворимости выше 80%, суммарный заряд молекулы scFv при физиологическом pH должен быть меньше –15. Авторы также разработали новые междоменные линкеры, которые несут отрицательный заряд и таким образом значительно повышают растворимость интрател по сравнению с классическим линкером.

Вместо простого введения точечных мутаций исследователи применили метод «обратного фолдинга» с помощью нейросети ProteinMPNN, который позволил перепроектировать до 30% аминокислотных позиций, сохранив при этом структуру антиген-связывающих петель.

Особую ценность работе придаёт то, что полученные интратела сохраняют не только аффинность, но и высокую специфичность, различая, например, мутантные формы белка SOD1 (связанные с боковым амиотрофическим склерозом) от нормального дикого типа. В итоге авторы не только создали 672 новых предсказанных интратела против клинически значимых мишеней (включая тау-белок, α-синуклеин, p53 и полиглутаминовые тракты), но и сделали все последовательности общедоступными, заложив основу для открытой платформы внутриклеточных взаимодействий.

Вообще, модификация уже существующих терапевтических белков таит много нового, особенно когда речь идёт не просто о мутациях, а о кардинальном перепроектировании физико-химических свойств молекулы — как в случае с изменением суммарного заряда, что превращает нерабочий фрагмент антитела в высокорастворимый и стабильный инструмент.

Создали "интратела" - одноцепочечные растворимые участки антител, которые могут проникать прямо внутрь клетки

Антитела - высокоточное оружие, нацеленное на конкретный фрагмент молекул (хотя иногда за счёт похожести мишени они ошибаются).

Но антитела - большие молекулы и вынуждены работать вне клеток.

Однако, сама по себе архитектура молекулы (знаменитый Y) не оригинальна. Белки с иммуноглобулиновой структурой широко распространены и появились задолго до появления антител у позвоночных, а его представители часто встречаются в клетках в высоких концентрациях. Например, Cu,Zn-супероксиддисмутаза имеет Ig-структуру, встречается практически повсеместно, в больших количествах и очень часто в цитоплазме.

Почему же подобные молекулы - иммуноглобулины - не могут работать в клетке, даже если взять только 1 вариабельный участок - нанотела?

Выяснилось, что, стандартные антитела обычно имеют несовместимый электрический заряд во внутриклеточной среде, из-за чего они слипаются.

Чтобы решить эту проблему, исследователи использовали программное обеспечение, разработанное группой нобелевского лауреата 2024 Дэвида Бейкера (за компьютерный дизайн белков).

Они создали платформу, которая успешно скорректировала заряд 672 антител (иммунологам - речь про нанотела), превратив их в интратела, способные проникать в цитоплазму.

В качестве мишеней выбраны белки, участвующие в развитии заболеваний, в том числе Альцгеймера, Паркинсона, Гентингтона...

Импортозамещение, которое мы заслужили.

Как мы видим, есть два разных подхода к решению проблемы доставки крупных ферментов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Один предложила компания Denali, другой подход — русская компания «Генериум». Первый подход, реализованный в препарате Tividenofusp alfa, пришивает Fc-фрагмент антитела к трансферриновому рецептору, создавая таким образом единый гибридный белок с ферментом. Это технологически проще и дешевле в производстве.

Второй, более ювелирный подход, использован специалистами «Генериума», которые к ферменту аккуратно пришили миниатюрный Fab-фрагмент антитела к инсулиновому рецептору.

Оба метода доказали свою клиническую эффективность, однако с точки зрения «простоты пришивки» технология Fc-слитых белков является более отработанной и стандартной, в то время как создание стабильной ковалентной связи с Fab-фрагментом — это принципиально новый шаг.

Преимущество российской «Клотилии» (Fab с инсулиновым рецептором) перед американской разработкой Denali (Fc с трансферриновым рецептором) заключается в том, что: во-первых, фермент остаётся активным (пришивка огромного Fc-фрагмента частично «загораживает» активный центр фермента, снижая его эффективность, а крошечный Fab-фрагмент такой проблемы не создаёт — фермент работает на 100%); во-вторых, нет иммунной атаки (Fc-фрагмент — это сигнал для иммунной системы, который может вызывать нежелательную активацию иммунитета прямо в мозге).

Американская технология проще в производстве, но российская — тоньше и безопаснее: она не глушит сам фермент и не провоцирует иммунный ответ.

Старушка 👵 FDA одобрила лекарство от компании Denali под страшным названием Tividenofusp alfa-eknm для пациентов с болезнью Хантера.

Это лекарство представляет собой произведенный генно-инженерным способом фермент идуронат-2-сульфатазу, слитую с Fc-доменом, связывающим рецептор трансферрина.

Понимаю что трудно распарсить кто на ком стоял.

Объясняем: компания Denali научилась «завозить» прямо в мозг крупные белки-ферменты.

Достигается это путем подцепливания этих белков к рецептору трансферрина, который умеет нырять прямо через гематоэнцефалический барьер, да еще и с полезной нагрузкой.

Данный препарат был разработан для лечения неврологических и периферических проявлений мукополисахаридоза II типа (MPS II), редкого лизосомного расстройства, вызывающего прогрессирующее мультисистемное и неврологическое ухудшение.

Но в будущем, на той же платформе, можно будет и другие вещи в мозг затаскивать - например для борьбы с глиомой или с Альцгеймером.

Блин, они реально существуют...

Новая эра контроля холестерина

Помните пост про топ молекул которые должны одобрить в 2026? Он здесь. Не благодарите 😂

Так вот, в списке была молекула от Merck. А сейчас компания представила новые данные на кардиологическом конгрессе. Речь о препарате enlicitide - это экспериментальная таблетка, снижающая «плохой» холестерин (LDL)

Сейчас самые мощные препараты этого класса - PCSK9-ингибиторы, но это уколы. Новый препарат принимается в виде таблетки (раз в день), работает по тому же механизму. То есть это может сильно упростить лечение👌

Кстати, среди представленных данных есть «Comparator data» = сравнение с другими лекарствами. Merck сравнила свою таблетку с: эзетемибом, бемпедоевой кислотой и их комбинацией. Препарат снижает LDL примерно на ~60% и часто работает лучше, чем существующие таблетки и даже их комбинации. По эффективности он сравним с дорогими инъекциями. Это может помочь людям, у которых статинов недостаточно 🆘

Если все подтвердится в более масштабных исследованиях, то кто знает, это может стать новым стандартом лечения для миллионов людей 🤝😎

Подписывайтесь ⚡️

Здесь мы разбираем самые интересные истории из мира биотеха и фармы

Белки в организме не стоят на месте: они постоянно изгибаются, поворачиваются и меняют форму, и именно эти движения часто определяют, как они работают в клетке. Исследователи из Arizona State University показали, что такие важные движения можно быстрее находить в компьютерных моделях, а результаты работы опубликованы в журнале Science Advances.

Суть идеи в том, чтобы не смотреть на белок как на неподвижную структуру, а уловить его самые медленные и крупные движения — именно они часто связаны с переходом из одной рабочей формы в другую. Для этого команда использовала метод FRESEAN, который выделяет такие движения даже из коротких симуляций и при этом дает воспроизводимые результаты.

Авторы проверили подход на пяти хорошо изученных белках, включая HIV-1 protease и KRAS, и показали, что найденные направления движения помогают быстрее исследовать, какие формы белок может принимать. По сути, эти движения становятся «направляющими», по которым можно быстрее пройти по возможным состояниям белка и понять, где ему легко менять форму, а где трудно.

Главное практическое преимущество — скорость. В статье Science Advances сказано, что такие расчеты можно выполнить примерно за один день на стандартном высокопроизводительном GPU-оборудовании, тогда как раньше на подобные задачи могли уходить недели или даже месяцы.

Почему это важно для медицины: многие лекарства работают не только за счет прямого связывания с белком, но и через влияние на его форму и внутренние перестройки. Если ученые лучше понимают, как именно белок движется, им проще искать новые уязвимые места для лекарств, точнее подбирать молекулы и изучать сложные эффекты, связанные с раком и устойчивостью к антибиотикам.

Авторы отдельно отмечают, что такие быстрые расчеты могут быть полезны и для обучения следующих поколений ИИ-моделей, которые будут учитывать не только связь «последовательность-структура», но и «последовательность-структура-динамика». Это важный шаг к более реалистичному дизайну лекарств, потому что в живой системе белок — это не фотография, а постоянно меняющийся объект.

Этот народ не сломать.

Старый дежурный пост сдал — новый дежурный пост принял.

Недавно в научном журнале Aging and Disease было опубликовано исследование, раскрывающее новые детали того, как мозг управляет своими энергетическими ресурсами. Исследователи выяснили, что дофамин, широко известный как нейромедиатор мотивации, играет важную роль в энергетическом обеспечении нервных клеток.

В фокусе работы оказались астроциты — вспомогательные клетки коры головного мозга, которые окружают нейроны и обеспечивают их питательными веществами. Ученые продемонстрировали, что под воздействием дофамина эти клетки начинают активно вырабатывать L-лактат, или молочную кислоту. Хотя лактат долгое время считался просто побочным продуктом обмена веществ, в мозге он выступает в качестве важнейшего быстрого "топлива" для нейронов, поддерживая их в периоды высокой когнитивной активности.

Главное открытие исследователей заключается в том, что стимулированная дофамином выработка лактата тесно пересекается с совершенно другой клеточной системой — бета1-адренорецепторами. В обычных условиях эти рецепторы реагируют на норадреналин, регулируя реакцию мозга на стресс и возбуждение.

Ключевые аспекты исследования:
- Дофамин заставляет астроциты коры головного мозга целенаправленно усиливать производство лактата для питания нейронов.
- Данный процесс регулируется через внутриклеточный сигнальный путь с участием молекулы цАМФ (циклического аденозинмонофосфата).
- Выработка энергии в мозге оказалась сложнее, чем предполагалось: дофаминовая и адренергическая системы могут давать перекрестную реакцию и объединять свои сигналы на уровне астроцитов.

Понимание того, как различные нейромедиаторы совместно управляют питанием нервных клеток, имеет критическое значение для геронтологии. С возрастом и при болезни Альцгеймера энергетический метаболизм мозга неуклонно снижается, что является одной из главных причин потери когнитивных функций. Изучение новых механизмов поддержки нейронов открывает перспективы для разработки терапий, которые помогут мозгу дольше сохранять энергию и защитят его от старения.

Дежурный по перебеганию дороги.

В журнале Aging and Disease вышла статья, посвящённая тому, как внеклеточные пузырьки помогают стареющим клеткам передавать вредные сигналы другим клеткам и тканям.

Главная идея проста: стареющие клетки выделяют не только растворимые воспалительные молекулы, но и крошечные мембранные пузырьки, которые становятся важной частью SASP — набора сигналов, связанного с клеточным старением.

Эти пузырьки переносят белки, микроРНК, липиды и другие молекулы, поэтому могут менять работу соседних клеток и усиливать возрастные нарушения.
Именно поэтому внеклеточные пузырьки всё чаще рассматривают как один из механизмов, через который старение распространяется по тканям и поддерживает хроническое слабое воспаление.

Что важно для практики:
- Такие пузырьки могут быть не просто «мусором» клетки, а активными переносчиками сигналов старения.
- Их состав может отражать состояние тканей, поэтому они интересны как возможные биомаркеры старения и возрастных болезней.
- Если научиться уменьшать их вредное действие или менять их содержимое, это может стать новой терапевтической стратегией против возрастных нарушений.

Интересно и то, что роль этих пузырьков не обязательно всегда только плохая: в научной литературе их описывают как систему связи, которая в одних условиях помогает адаптации и восстановлению, а в других — поддерживает воспаление и повреждение тканей.
Но общий акцент этой статьи сделан на том, что именно пузырьки могут быть одним из ключевых каналов, через которые стареющие клетки усиливают клеточное старение и возрастные болезни.

Не всегда нас преисполняет позитив, когда наши ожидания сбываются

...но если ожидания были позитивны - то можно и по-радоваться 🤓

Кажется, в протеомике назревает тот самый перелом, который я упомянул, среди прочих, в рубрике "самые смелые научные ожидания от 2026 года" ⬅️ = доступный дешёвый белковый секвенатор.

Для начала: это напоминает революцию, которую геномика пережила лет двадцать назад. Тогда ДНК "внезапно" стала читаемой - быстро, массово, дёшево. Теперь похожий трюк пытаются провернуть с белками, но чуть хитрее. Идея почти парадоксальна - не учить приборы читать белки, а превратить белок... обратно в ДНК! Ведь последнюю, мы уже умеем читать очень точно.

В обсуждаемой технологии белковую цепь аккуратно разбирают по одной аминокислоте, и каждую из них записывают в виде короткого ДНК-"штрихкода" (ДНК-молекулы специфически "ловят" белковые звенья, физически присоединяясь к ним). Эти коды сшиваются в цепочку - получается ДНК-"пересказ" белка. А дальше всё просто: стандартное прекрасно работающее ДНК-секвенирование. И лёгкая обратная расшифровка в белок.

Это не биологический код - а инженерный язык, созданный специально под возможности современных приборов. И в этом сила подхода, ведь он сулит перспективу надёжно "перекодировать" белок в ДНК, а тогда мы автоматически "наследуем" всю инфраструктуру NGS (Next Generation Sequencing) = большой масштаб + высокая чувствительность + доступная стоимость.

Добавлю чуть аккуратности в формулировки: пока это НЕ прибор для массового использования. Это (пока-2) сложная капризная физика и химия, с накоплением ошибок и требованием почти идеальной точности на каждом шаге. Но зачастую именно такие системы - сначала очень хрупкие - становятся основой новых индустрий, если их удаётся "заинженерить".

Почитать подробнее:
➡️ тут, но и сразу "увы" - это исходная крутая статья в Nature Biotechlologу, доступна только по платной подписке,
➡️ здесь хорошее изложение "популярным" языком.

...а ещё мне, как учёному, которому не чуждо всё не-научное, отдельно нравится, что это не просто новая технология - а новый диалект языка, на котором мы разговариваем с Богом читаем Жизнь.

Так и живем.

Arc Institute 20 марта выложил препринт BioReason-Pro, демо на bioreason.net, код на GitHub и веса моделей в Hugging Face. Система получает аминокислотную последовательность, предлагает термины из Gene Ontology и пишет, почему пришла именно к такому выводу. Вместо одного ярлыка вроде "киназа" или "транспортный белок" модель раскладывает домены, возможные взаимодействия, клеточный контекст и ожидаемую функцию в один проверяемый разбор.

Arc Institute выложил препринт о модели, которая получает аминокислотную последовательность белка, выдаёт функциональные аннотации и расписывает ход вывода. Авторы собрали датасет из 133 492 белков, сгенерировали более 130 тысяч синтетических трасс рассуждения с помощью GPT-5 и затем усилили модель обучением с подкреплением. В слепой оценке 27 молекулярных биологов версия после первого этапа обучения совпадала с записями UniProt или оказывалась полезнее в 79% сравнений.

У белковой биологии давно один и тот же перекос. В главной базе UniProt лежат 250+ млн белковых последовательностей, а экспериментальная функциональная аннотация есть меньше чем у 0,1%. Последовательностей уже гораздо больше, чем людей, которые могут быстро связать домен, структуру, локализацию и функцию в одну проверяемую гипотезу.

Arc Institute предложил для этой задачи новый рабочий формат. Внутри BioReason-Pro соединены ESM3 — белковая модель, обученная на последовательностях и структурах, — языковая модель Qwen3-4B и отдельный модуль GO-GPT. GO-GPT предсказывает термины Gene Ontology, то есть стандартного словаря функций белков. Дальше система собирает ответ целиком: какие домены она видит, на какие участки последовательности опирается, какого партнёра по взаимодействию ждёт и в каком клеточном процессе белок, вероятно, участвует.

Ценность такой системы — в формате ответа. Биологу нужна гипотеза, из которой понятно, что проверять в лаборатории. Если система пишет «киназа», это даёт мало. Если она пишет, что у белка есть домен Pkinase, рядом стоит SH2-домен и весь набор признаков похож на участника сигнального пути у клеточной мембраны, исследователь уже понимает, какие мутации и взаимодействия смотреть первыми. В этом смысле Arc продолжает линию, которую уже было видно в Evo 2: сначала научиться читать биологические последовательности в масштабе, потом превращать чтение в план эксперимента.

Авторы показывают и два содержательных кейса. Для eEFSec — белка, который помогает вставлять редкую аминокислоту селеноцистеин, — модель назвала партнёра SBP2 и сосредоточила внимание на участке, который в структуре, полученной криоэлектронной6 микроскопией, совпадает с интерфейсом связывания РНК. Для CFAP61 картина вышла ещё интереснее: Rossmann-подобный домен здесь работает как структурный каркас, а три ключевых остатка служат поверхностью контакта с другим белком. Такой вывод уже годится как черновик разговора с экспериментатором.

Ограничения у работы видны сразу. Статус работы пока препринт; рецензирование ещё впереди. Трассы рассуждения для обучения синтетические, их сгенерировал GPT-5. Часть автоматической оценки делалась через GPT-5.1 как судью. В ручной проверке было 162 белка, а на коротких пептидах и белках без узнаваемых доменов качество падает. Авторы отдельно показывают ещё одну границу: для полностью новых синтетических белков ответ сильнее зависит от того, какой организм указан на входе.

BioReason-Pro пока выглядит ранней версией этого подхода. Направление уже видно: полезный ИИ для биологии должен оставлять после себя разбор, с которым можно спорить: какие остатки мутировать, какого партнёра проверить, где именно искать функцию. Когда модель умеет собирать такой разбор, она экономит недели ручной работы и быстрее подводит к эксперименту.

Интересный текст про российское ноу-хау.

Клотилия – первый в мире зарегистрированный препарат, использующий инсулиновый рецептор для преодоления ГЭБ.

Молекула веренафуспа альфа представляет собой рекомбинантный фермент идуронат-2-сульфатазу, ковалентно связанный с Fab-фрагментом антитела (что само по себе тоже является инновационным подходом) к инсулиновому рецептору человека

Препараты, в которых Fc-фрагменты антител пришиты к ферменту или рецептору какого-то гормона, давно и широко используется. А вот пришивка Fab-фрагментов нигде ранее не использовалась.

Этот Fab-фрагмент, связываясь с рецептором на клетках сосудистого эндотелия мозга, запускает механизм рецептор-опосредованного трансцитоза и проводит всю терапевтическую молекулу через барьер

Попадая в центральную нервную систему, фермент начинает расщеплять накопленные токсичные гликозаминогликаны

Но всё-таки нельзя не заметить, что у терапии с помощью фагов есть масса подводных камней. И главные проблемы — регуляторика и производство. Фаги — живые, вариабельные, персонализированные. FDA и EMA от этого корёжит как чертей от ладана.

Микробиологи из Сельскохозяйственного университета Ганьсу в Китае обнаружили вирус-бактериофаг W5, безопасный для человека, который уничтожает сальмонеллу, включая штаммы, устойчивые к антибиотикам. Он размножается за 22 минуты и действует как «точная ракета», поражая колонии в продуктах и упаковке.

Исследование опубликовано в журнале Applied and Environmental Microbiology.

Исследователи выделили 27 видов фагов и выявили штамм, способный атаковать три опаснейшие разновидности сальмонеллы, вызывающие брюшной тиф и сальмонеллез. Фаг W5 также предотвращает образование защитных биопленок, делая его перспективным для очистки мясной, молочной и другой пищевой продукции.

Фаготерапия, изучавшаяся раньше преимущественно в СССР, сегодня вновь становится актуальной из-за роста устойчивости бактерий к антибиотикам.