Ламповая онкопатология

Пока Анастасия Данилова временно трудоустроена на более важном поприще, я за нее представляю результаты опроса о роли телеграм каналов для врачей-онкологов.
Вывод: польза от каналов есть. Специалисты узнают что-то новое, меняют свои рутины подходы и чувствуют себя преобщенными к мировому сообществу.
Так что не зря, оказывается, трудимся в поте лица в телеграм каналах!

Я мало что знаю об ASCO. Да и ASCO не много знает обо мне. Но мы хотя бы друг о друге слышали.

Вот так тихо и незаметно восходят новые звёзды… https://t.me/laumalishava

Наконец мы с Даней записали разбор долькового рака молочной железы! Идея бродила давно и вот она выбродила. Почти год прошел от момента первого семинара в нашей команде до этой записи. Мы попытались показать, что дольковый рак уникальная клинико-морфологическая сущность, которую надо изучать отдельно от неспецифицированного рака.

❤️Ютуб
Теория: https://youtu.be/sVg5yJNlBXY?si=M3C_PLBFQMOnVFXT
Практика №1: https://youtu.be/SHetrsjF6wE?si=sTkNJp05kR6VFUMs
Практика №2 https://youtu.be/zcwXETj4_-0?si=SIlq-36RRvlppXj6

💙ВК
Теория: https://vk.com/video-223126353_456239073?access_key=74a73013303ef84090
Практика №1 https://vk.com/video-223126353_456239076?access_key=167fecd587a8a6bd9b
Практика №2 https://vk.com/video-223126353_456239083

🩶Rutube
Теория: https://rutube.ru/video/bdaacce30337d12c783a046e8714e7e3/
Практика №1: https://rutube.ru/video/fc86d2cbab79a580b96f4cb1d133d941/
Практика №2: https://rutube.ru/video/0faea66f30f25dc29f8d86914ab79f95/

ПЛЕЙЛИСТЫ:
Ютуб: https://youtube.com/playlist?list=PLWIAZMKKr0QwQHLZMQXnKsty92QtfWAlB&si=-7rEbtPz4pbn_FSC
ВК: https://vk.com/video/playlist/-223126353_2
РУТУБ: https://rutube.ru/plst/536839

Школа выживания 2 (dMMR)

За первую неделю после выпуска Школы выживания, посвященной определению dMMR/pMMR, на консультацию пришло несколько случаев, которые требуют специального обсуждения. Ситуации довольно интересные, не самые частые, хотя и неоднократно обсуждались в литературе. Причины первого из разбираемых феноменов до конца не ясны, но феноменологически он хорошо описан и понятно как его трактовать. У второго феномена множество известных причин, но как трактовать его в конкретном случае не до конца понятно...

Рутуб: https://rutube.ru/video/bb6cbd50f905966be067878616997e31/

ВК: https://vkvideo.ru/video-223126353_456239072

Ютуб: https://youtu.be/o709Jxp-QI4?si=nePmBBERfA07kB6E

#школа выживания #dMMR

Школа выживания

Долго меня пилила и пинала команда на эту тему, и мы наконец запустили этот проект - «Школа выживания». Он не про фундаментальную науку и сложные диагностические случаи. Тут нет курьёзов и загадок. Только алгоритмы принятия диагностических решений по наикратчайшему пути.

Ютуб ВК Рутуб

Запись: Михаил Москалец. Верстка видео и инфографика: Ариша.

Эволюция с открытым концом

Способность живых систем к репликации и “расширению” генома предоставляет им доступ к ранее недоступным степеням свободы (уровням организации), делая эволюцию процессом с открытым концом, а не быстрым процессом, ограниченным поиском локального оптимума на ландшафте приспособленности [1]. Что является финалом эволюции опухоли? Если бы человек жил вечно, какие формы опухолей мы теоретически могли бы увидеть? Терапия даёт нам некоторые ответы. Несколько десятилетий назад пациенты с метастатическим EGFR-позитивным раком легкого погибали в течении года. С появлением ТКИ появилась возможность увидеть следующий этап эволюции – плоскоклеточную или мелкоклеточную трансформацию. После ТКИ можно использовать режим ЕР. Что дальше? Возможна ли эволюция мелкоклеточного рака? Если да, то во что? В плоскоклеточный, а тот в свою очередь в саркомоподобный? А что дальше?

Возможный сценарий показывает анапластический рак щитовидной железы. На рисунке в верхнем правом углу участок папиллярного рака, снизу низкодифференцированного, слева конусом вдаётся анапластический (веретеноклеточный вариант). Различия в строении не связаны с необходимостью приспосабливаться к разным условиям. Они отражают процессы в геноме. В классической интерпретации процесс дедифференцировки = возврат по эволюционной лестнице назад к всевдопротозойному состоянию – это мнимый предел эволюции. На самом деле в опухоли сформировались новые уровни организации. Посмотрим на сосудистую сеть в крупном участке анапластического компонента (см. рис. CD34) – тут точно примитивная неорганизованная (хаотическая) сосудистая сеть? Нет. Перед нами очень высокоорганизованная архитектура. Опухоль создала новый уровень со своим ландшафтом приспособленности. Она усложняется в процессе «дедифференцировки». Какую эволюцию нам ждать при возможности бесконечного наблюдения? Ответ известен – одну из форм саркоматозной дифференцировки – для анапластического рака описаны как минимум рабдоидная, хондроидная, остеоидная…

#свойство2 #свойство3

Патанатомия, основанная на правилах

Возможно ли это? – Смотря что под этим понимать.

Для чиновника это мечта! Для них правила в первую очередь связаны с возможностью подсчёта и расчётов – метрики, коэффициенты и проч. Но составить жёсткие и одновременно справедливые (полная оплата всех сделанных тестов) правила не получится по причине то, что назначение патологом тестов подчиняется не линейному, а стохастическому детерминизму. С низкой глубиной предсказания из-за положительного значения показателя Ляпунова. Иными словами, в настоящее время мы не можем только по морфологии предсказать оптимальное для постановки диагноза количество ИГХ и молекулярных тестов.

Для самих патологов – зависит от стажа. Молодые любят правила, сформулированные в виде схем и шкал для оценки. Они боятся что-либо забыть, упустить что-то важное. Поэтому правила их защищают – описал гастрит по OLGA и можешь спать спокойно. Но это так не работает – мы знаем много шкал и правил оценки разных параметров. Для многих из них воспроизводимость не очень высокая. Классические пример – Ki67, PD-L1. Да и со «старыми» маркёрами ситуация далека от идеала. Определение Her2-статуса при РМЖ проводится уже более 20 лет! Хорошая конкордантность достижима только для категорий 3+ vs. < 3+. Для всех остальных сходимость результатов между патологами очень низкая [1]. Была надежда поправить дело с помощью ИИ, но не вышло. Пока один ИИ сравнивали с несколькими патологами всё шло хорошо – ИИ лучше совпадал сам с собой, чем патологи друг с другом. Но когда для оценки одного параметра появилось несколько ИИ, ситуация стала похожей на людей [2]. Her2-статус 0 vs. > 0: OPA люди 59.41, а OPA ИИ 85.6. Her2-статус 3+ vs. < 3+ – ОРА люди 87.06, а ОРА ИИ 97.3. При оценке с помощью ИИ, как и у людей, наибольшая межмодельная вариабельность была при Her2-статусе 1+ и 2+. Это абсолютно ожидаемые результаты (я ждал их ~2,5 года). Почему так происходит с людьми понятно – когнитивные искажения H. sapiens плохо поддаются корректировке обучением. Сложность интерпретации малых значений (Her2 0 vs. 1+, например) как раз связана с врождёнными свойствами разума конкретного человека. Поэтому судьба пациента будет зависеть от того, кто сегодня дежурит на оценке Her2-статуса опухоли – тот кто «занижает» или тот кто «завышает»… Сверточные нейросети обучаются людьми. Нейросети-трансформеры тоже. Людьми, которые «занижают» или «завышают». Проблему вероятно сможет решить самообучающийся ИИ, который обучался на паре изображение + клинический ответ на терапию. Сейчас таких систем на маркете нет.

Для более опытных патологов правила нужны для стандартизации описания и диагнозов. С одной стороны, им нужно рубрифицированное микроописание – чтоб у всех одинаково и не нужно было писать сагу на тему «как лимфоцит макрофага за бок укусил» (подобные описания метко названы столичными патологами «ануровщина»). Рубрифицированные микроописания заменяют литературные по всему миру. С другой стороны, опытных патологов напрягают расхождения диагнозов с коллегами, и недовольство клиницистов из этого проистекающее. Стандартизация формулировок диагнозов (названий нозологических форм) проводится уже не одно десятилетие под эгидой ВОЗ (наши любимые «синие книжки»). Так что успехи тут самые очевидные и неоспоримые. Даже несмотря на появление по несколько десятков новых нозологических форм ежегодно, что связано с бурным ростом объёмов молекулярного тестирования в онкологии. В ближайшее десятилетие объёмы МГИ выйдут на плато, и ситуация должна в какой-то мере стабилизироваться.

Подытоживая: создание правил описания результатов исследований и правил формулирования заключений/диагнозов – важная стратегическая задача на текущий этапе. Создавать различные шкалы оценки и диагностические схемы важно, но ждать от них фантастического результата не стоит – как в мире людей, так и в мире ИИ на основе сверточных нейросетей. Использование более продвинутых нейросетей активно исследуется. Но они не сравнивались между собой. И это радиология в основном [3].

#свойство4 #свойство5

Полнота и непротиворечивость 2

Для любого свойства сложных систем характерно наличие нескольких паттернов реализации. Ясно что полнота и противоречивость не линейно нарастают по мере увеличения количества данных. Наверняка есть диагностические ситуации, где противоречивость обгоняет полноту и появляется с первых маркёров. А есть где новые маркёры всё дают и дают новые данные и полнота не скоро выходит на плато. Это самый принципиальный вопрос – успеет ли полнота выйти на плато до появления противоречивости или нет. Фундаментальные вопросы, на которые у меня нет ответов: 1) сколько паттернов с разной динамикой полноты и противоречивости существует при патологоанатомической диагностике опухолей, 2) есть ли какие-нибудь морфологические или клинико-морфологические признаки, характерные для того или иного паттерна.

Что бы ответить на эти вопросы нужны масштабные исследования, но я попробую накидать хотя бы пару первичных соображений. Паттерн #1 – противоречивость обгоняет полноту на старте. Это может наблюдаться при морфологической гетерогенности опухоли в пределах одного тканевого типа. В случае из предыдущего поста именно такая ситуация (см. так же рисунок тут – видна зона с очевидной сквамозной дифференцировкой и зона с тяжами опухолевых клеток среди жидкой голубой стромы, напоминающими миоэпителиальные опухоли) и противоречивые данные получены уже в панели из двух маркёров. Паттерн #2 – полнота быстро выходит на плато (4-7 маркёров) затем нарастает противоречивость. Гомогенные по строению метастазы рака без ВПО. Паттерн #3 – полнота медленно выходит на плато (8-24 маркёра). Многие гематологические опухоли.

Зачем всё это нужно? – Очень просто: в конце концов хотелось бы иметь четкие представления – когда нам упираться и делать ИГХ так долго на сколько хватит фантазии, когда прекращать после короткой панели, а когда не следует начинать вовсе! Например, при игольной биопсии миксоидных мезенхимальных опухолей low grade может и не стоит начинать? Это какой паттерн?

#свойство5

Полнота и непротиворечивость

Невозможность полного и непротиворечивого описания сложных систем требует соблюдения баланса при выборе диагностических тестов. Нарушение баланса может привести к диагностической ошибке. Чем больше маркёров, тем полнее мы охарактеризуем систему, но тем противоречивей может быть результат.

На рис. 1 биопсия из бронха курящего пациента 61 года. Видны поля клеток с морфологией клеток шиповатого слоя. 30 лет назад мы бы просто поставили умеренно дифференцированный плоскоклеточный неороговевающий рак. С появлением ИГХ возросла полнота описания – в части опухолей с подобной морфологией обнаружили очаговую экспрессию TTF1, а потом и мутации, характерные для аденокарциномы. В то же время для плоскоклеточного неороговевающего рака характерна диффузная экспрессия р63 практически в 100% опухолевых клеток. На рис. 2 картина иная – в части клеток в центральных отделах опухолевых пластов реакция отсутствует. Так бывает в аденокарциноме, хотя экспрессии TTF1 в данной опухоли нет. Вот так с ростом полноты появилась противоречивость… Она потребовала объяснения и ИГХ было продолжено. В итоге опухоль оказалась ещё и с очаговой экспрессией a-SMA в менее дифференцированных зонах (рис. 3). Диагностический путь совершил очередной поворот и возникло предположение о миоэпителиальной дифференцировке опухолевых клеток и мукоэпидермоидном раке. В такой ситуации сложно вернуться к правильному диагнозу – центральный плоскоклеточный рак легкого курильщика.

Коэкспрессия SMA и СК5 в зонах плеоморфноклеточной или саркоматиодной трансформации опухоли (по сути в зонах эпителиально-мезенхимального перехода) была описана в 2021 году при изучении протеомного портрета плоскоклеточного рака легкого. В этом нет ничего удивительного, хотя и наблюдается довольно редко (см. DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.016). Лишние маркёры позволили обнаружить редкий молекулярный тип плоского рака, но чуть не привели к диагностической ошибке, ибо молекулярные типы плоского рака плохо известны практикующим патологам.

#свойство5

Ответ на комментарий Aleksandr к предыдущему посту.

В этом блоге речь в основном идёт о патологоанатомической диагностике опухолей и некоторых смежных проблемах. Когда мы ставим диагноз той или иной опухоли, мы пользуемся признаками (не важно морфологическим или ИГХ) трёх видов: 1) валидированные, 2) «индустриальный» стандарт, 3) «приёмчики»:
1) Валидированные признаки – это признаки, правила оценки которых были валидированы в клинических исследованиях – лучшее, что есть у нас в арсенале. К ним относятся в основном так называемые PharmDx тесты. Например, Her2, PD-L1, ER, PR, Ki67, ALK для ИГХ. Много молекулярных тестов – начиная от Oncotype DX, EGFR и BRAF и до циркулирующей опухолевой ДНК. Но морфологических признаков тут будет крайне мало! Часть из них так же связана с лекарственной терапией (например, степень морфологического регресса – pCR, MPR), часть с признаками агрессивности опухоли (например, градация РМЖ по Ноттингемской системе). В общем, эти признаки самые лучшие т.к. являются частью Доказательной Медицины – они на вершине пирамиды, но их меньше всего. При их валидации как раз и гоняются за «PFS, OS и ловят p – value». Использование этих признаков лежит в основе статистического, а не персонализованного характера медицины. Для примера рассмотрим пациента с IIIB-IV стадией аденокарциномы легкого с классической мутацией в гене EGFR (L858R или делеция экзона 19). При назначении ТКИ 1-3 поколения частота контроля над болезнью составляет ~90%. Когда мы назначаем препарат, мы говорим пациенту о персонализованной терапии. А она статистическая по своей природе. И мы не знаем кто те 10 человек из 100 у кого контроль над болезнью не будет достигнут. Я никогда не утверждал, что это плохо. Это никак. Это просто свойство нашей Вселенной, а другой Вселенной у нас пока нет…
2) Признаки, являющиеся «индустриальным» стандартом. Их значительно больше. Это признаки, в отношении использования и трактовки которых в профессиональном сообществе в определённый момент времени существует консенсус, но которые не прошли строгую проверку статистическими методами. Большинство из нас при постановке диагноза по срезам, окрашенным гематоксилином и эозином, пользуется в основном признаками этого типа. Опытность патологоанатома как диагноста коррелирует со знанием и умением применять именно их. Отсутствие валидации этих признаков – большая проблема. Не буду приводить чисто морфологические примеры, а выберу пример хорошо знакомый клиницистам – определение стадии pN при колоректальном раке. Стадия рTNM в целом хорошо коррелирует с прогнозом заболевания. Кривых выживаемости на эту тему построено достаточно – это валидный признак. Но просмотрим изолированно на pN. Числовое значение этого параметра формируется на основании подсчёта количества лимфоузлов с метастазами рака и опухолевых депозитов (сателлитов) (ОД). Определение понятия ОД существенно менялось с течением времени. Но была ли проведена валидация этих изменений с точки зрения «PFS, OS и p – value»? Впервые понятие опухолевый депозит было введено в TMN5 на основании исследования, которое никогда не было опубликовано! Существенные изменения определения ОД в TNM6 были основаны на трёх маленьких одноцентровых исследованиях, которые постоянно подвергались критике с точки зрения Доказательной Медицины. С TNM7 и TNM8 ситуация не сильно поменялась в лучшую сторону. И что же – Свидетели Секты Доказательной Медицины каждый день сидя в своих ординаторских мучаются, плюются, но стадируют КРР на основе недоказательных признаков, введённых в практику волюнтаристским решением какой-то групп экспертов. Да ещё и вынуждены принимать доказательные решения на основе невалидных признаков… Но другой Вселенной у меня для вас нет.
3) «Приёмчики». Самая интересная группа признаков, ибо у каждого патолога они свои и накладывают куда больший отпечаток на индивидуальность принятия решения чем две другие группы. Думаю, что многие диагностические ошибки связаны с ними. Но и многие диагностические озарения в условиях большой неопределённости связаны с ними же.

Свойства сложных систем вдали от состояния термодинамического равновесия

В сентябре 2023 года я не стал закрывать этот блог-дневник из-за желания сделать современное феноменологическое описание канцерогенеза. Так же я хотел «переписать» онкопатологию используя понятийный аппарат Теории сложных систем. Но в 2024 году мне не удалось к этому приступить т.к. год выдался очень тяжелым в личном плане – я чудом его пережил и не потерял рассудок. Но прошлое позади, попробую вернуться к этой затее. Тем более что нас начинает подпирать искусственный интеллект (ИИ), который скоро заменит феноменологическое описание на статистическое по своей природе. И тогда уже будет очень сложно мыслить в прежних категориях, и мы потеряем в человечности. Через 2-3 года тема может стать попросту неактуальной. Для серьёзной работы мне не хватает знаний и ума. Поэтому попытаюсь реализовать задуманное как смогу – в ироническом и анекдотическом ключе.

Для описания канцерогенеза меня более всего интересуют следующие свойства сложных систем:
1. Сетевой принцип взаимодействия элементов на каждом уровне организации (с формированием хабов – ключевых узлов сети).
2. Перенормировка при переходе на новый уровень организации (при смене масштаба).
3. Самоорганизация и движение по ландшафту приспособленности в процессе самоорганизации или при внешних воздействиях.
4. Стохастический детерминизм как основная модель эволюции.
5. Невозможность полного и непротиворечивого описания.

Несколько сумбурный набор, но он как раз и отражает Свойство №5 – Невозможность полного и непротиворечивого описания сложных систем вдали от состояния термодинамического равновесия. Это одно из самых интересных и интригующих свойств! В процессе рутинной диагностики опухолей эпителиального и мезенхимального генеза (а другими я и не занимаюсь) приходится постоянно помнить о нем. В этом, отчасти, кроется мой переменный успех как диагноста. Как и у любого феномена, у этого есть свои причины и следствия. Например, одной из важнейших причин невозможности полного и непротиворечивого описания Сложной системы является пересечение бассейнов притяжения странных аттракторов (иногда очень существенное пересечение), а одним из следствий – стохастический, а не персонализованный характер медицины людей (хотя и медицина машин вряд ли сможет преодолеть эти ограничения). И именно этому свойству мы обязаны повсеместным распространением редукционизма в науке – в стремлении достигнуть непротиворечивости нам приходится сокращать количество исследуемых параметров и анализируемых переменных что бы система стала «анализабельной», применять принцип «при прочих равных условиях» и т.п. В результате мы теряем полноту данных и часто скатываемся в статистическое описание (в качестве некоего упрощения можно вспомнить теорию газов).

Другой важной причиной Свойства №5 является, как это не странно, Свойство №4 – Стохастический детерминизм как основная модель эволюции. Эксплуатация сложными системами именно этой модели эволюции приводит к тому, что с высокой точностью можно определить тип поведения системы, но с низкой точностью индивидуальную траекторию системы! Это ещё одна причина невозможности истинной персонализации в медицине. Важным же следствием Свойства №4 является существование запрещенных комбинаций признаков, о некоторых из которых мы уже как-то говорили в этом блоге.

В общем, я чувствую потребность сформулировать в первую очередь для себя основные принципы, которые позволяют мне принимать нестандартные решения при диагностике опухолей. Этими принципами и являются вышеперечисленные свойства Сложных систем. Часто я использую их подсознательно. Пришла пора более четко сформулировать для себя старые подходы и попытаться сформулировать новые. Случаи из реальной практики для этого тоже отобраны. Посмотрим что получится.

Случай на консилиуме… Вот так онкологи воспринимают гистологические структуры.

Дополнение к предыдущему посту

В чём проблема с таким делением на уровни (см. предыдущий пост)? – в принципиальной невозможности полного и непротиворечивого описания сложных систем вдали от состояния термодинамического равновесия. В этой схеме незримо присутствует ключевой принцип диагностики – «контекст имеет значение». Но в явном виде он сформулирован лишь для третьего уровня (анамнез, КТ/МРТ). В то время как он заложен в саму основу патологоанатомического диагноза. Когда в направлении по форме 014у в пункте «маркировка материала» указана локализация биопсии «молочная железа», то патолог занимается диагностикой опухоли молочной железы. Т.е. мы ВСЕГДА учитываем клинические данные при постановке диагноза. Никогда не существует морфология в чистом виде. В этом контексте любую структуру в биопсии из узлового образования молочной железы можно расценить как первичную опухоль молочной железы – на первом уровне сравнивая с «голубой книгой» ВОЗ, на втором со статьями из Modern Pathology, например. Зачем тут анамнез, генетика и КТ?

На изображении вы видим низкодифференцированный рак в материале биопсии из узла в молочной железе. Рецепторный статус опухоли: ER-/PR+/Her2-/Ki67-high. Молекулярный тип расценивался как люминальный В, Her2-негативный. Но на консилиуме выяснилось, что у пациентки ранее в другом учреждении была удалена опухоль щитовидной железы. В настоящее время кроме узла в молочной железе есть множественные метастазы в костях, лёгких, органах ЖКТ. Материал вернулся в ПАО и опухоль оказалась GATA3-/TTF1+/PAX8+. В общем это был метастаз рака щитовидной железы с экспрессией рецепторов прогестерона, а не первичный РМЖ.

По идее первого и второго уровня диагностики не должно вообще существовать в практической плоскости… Но в эпоху людей будет. Интересно, что принесёт нам эпоха машин? Люди нетерпеливы – они выпустят в мир машины первого и второго уровней и будет всё точно то же самое. Вопрос только в том, что в итоге окажется дороже – электричество и сервера для машин или зарплата и помещения для людей.

Уровни понимания специальности на примере онкопатологии

Первый уровень – понять что на что похоже – сопоставление изображения в микроскопе с фото из учебников и атласов. В ординатуре мы все через это проходили.

Второй уровень – понять что на что похоже в публикациях в периодике (статьи, каналы специалистов на разных платформах, блоги экспертов). Требует знания этой самой периодики, регулярный её мониторинг. А так же владения дополнительными методами исследования (например, ИГХ). Ну и доступ к молекулярным тестам бывает нужен.

Третий уровень – понять что чем является на самом деле! Путь к вершине бесконечен. Наличие плато обучения – иллюзия уставшего мозга H. sapiens. Нам нужны дополнительные данные для определения генезиса опухоли (патологического процесса): анамнез (клинические данные) говорят об условиях возникновения опухоли, лучевые методы помогают понять чего опухоль достигла к моменту диагностики (четвертое измерение), генетика говорит о внутренних механизмах и закономерностях канцерогенеза!

Дополнительный уровень – стандартизация в условиях большой неопределенности. Например, изменение самого понятия «опухолевый депозит» при колоректальном раке в TNM6, 7, 8 без проведения каких бы то ни было крупных исследований. Просто волюнтаристски назначенные критерии. Единственная мотивация авторов – большая стандартизация при рутинной работе. Но всегда останутся пограничные значения признаков, когда нельзя однозначно сказать относится ли объект к категории А или Б. И вот тут и наступает раздолье для экспертных экспертов. Мне кажется Господь специально заложил эту неопределённость в мир для того что бы могла проявляться наша свободная воля. Вот пример: на первом рисунке два образования – левое полностью лишено лимфоидной ткани (в соответствии с TNM8 это депозит), а правое содержит участок лимфоидной ткани 0,57 мм по длиннику (на втором рисунке этот фрагмент увеличен). Достаточно ли такого количества лимфоидной ткани что бы считать правую структуру метастазом в соответствии с TNM8?