Мы уже с Вами ранее разобрали, что среди представителей сердечных гликозидов (СГ) остался фактически один дигоксин, и даже его применение в качестве кардиотонического средства ушло на задний план. Но, тем не менее, ученые все еще пытаются переосмыслить эту группу веществ, но уже как препаратов для несердечных болезней.
Отметим, что это распространенное явление при поиске нового лекарства для лечения какого-либо заболевания из уже существующих, но ранее применявшихся при других недугах [1, 2].
1) Применение в онкологии
Ряд исследований СГ показал их противоопухолевую активность "при самых разнообразных злокачественных новообразованиях, включая рак молочной железы, легких, поджелудочной железы, колоректальный рак и рак печени."
Это связано со способностью СГ избирательно запускать гибель раковых клеток, индуцировать остановку клеточного цикла в фазе G2/M (остановка неконтролируемой пролиферации), подавлять ангиогенез, блокируя синтез HIF-1α, а также способностью в подавлении эпителиально-мезенхимальных переходов посредством различных механизмов, иными словами, ограничивает метастатическое распространение.
2) В качестве противовирусного средства
В ряде исследований СГ показали активность против различных ДНК - и РНК-содержащих вирусов.
Такие соединения, как дигоксин, ланатозид С, буфалин, уабаин, дигитоксин, конваллатоксин, просцилларидин А, олеандрин, гитоксин, дезланоизид и К-строфантидин, продемонстрировали эффективность против многочисленных патогенов, включая вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1), цитомегаловирус человека (ЦМВЧ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус Зика (ZIKV), вирус денге (DENV), вирус гриппа А (ИАВ), вирус Эбола, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), вирус инфекционного некроза гемопоэтической ткани (ВНГТ) и вирус осповакцины. [2]
Противовирусное действие СГ обеспечивается за счет влияния на всю ту же Na+/К+-АТФазу и изменения ионного гомеостаза (внутриклеточного уровня калия в первую очередь), а также через активацию Nа+/К+-АТФаза-зависимых сигнальных каскадов, включая путь Src–EGFR–Ras–Raf–MEK–ERK. За счет такого влияния СГ "вмешиваются в проникновение вируса, репликацию, сплайсинг РНК и трансляцию белков."
3) В качестве иммуномодуляторов
Данное свойство было показано для дигоксина как селективного агониста одного из рецепторов, связанного с ретиноевой кислотой — RORγt, вследствие чего происходит подавление дифференцировки Th17-клеток и угнетение транскрипции ИЛ-17.
Действуя по такому пути, дигоксин показал себя как потенциальное лекарство на различных моделях заболеваний: на моделях аутоиммунного энцефаломиелита, артрита, рассеянного склероза и колита. Но, судя по всему, эффект по такому пути очень зависит от ряда факторов и может быть ровно противоположным.
Также СГ способны вызывать RORγ-независимую иммуномодуляцию (например, так работают буфалин, гамабуфоталин, цинобуфагин, конваллатоксин).
...СГ демонстрируют двойственный и контекстно-зависимый иммуномодулирующий профиль, действуя как через RORγ-зависимые, так и через RORγ-независимые механизмы. В то время как одни СГ подавляют Th17-опосредованное воспаление, выступая антагонистами RORγt, другие могут парадоксальным образом усиливать провоспалительные реакции за счет активации RORγ. Кроме того, ряд СГ влияют на альтернативные пути, такие как JAK/STAT, PI3K/Akt и PPARγ, воздействуя на врожденный и адаптивный иммунитет. [2]
4) В качестве нейропротекторов
В небольшом ряде исследований было продемонстрировано улучшение когнитивных функций на животных с модельной болезнью Альцгеймера, эпилепсии, рассеянного склероза и сосудистых когнитивных нарушений после терапии сердечными гликозидами. Но важно указать, что таких исследований очень немного.
При этом интересно, что авторы обзора сообщают об исследовании, где введение уабаина лабораторным грызунам индуцировало симптомы и поведение, подобное биполярному расстройству.