Исследователи из UCSF и SAHMRI идентифицировали клеточный механизм, объясняющий преобладание синдрома раздраженного кишечника (СРК) у женщин.
Одна из самых неприятных особенностей СРК в том, что нет никакой видимой патологии. Отсутствуют морфологические изменения, которые можно было бы обнаружить. И тем не менее женщины, особенно репродуктивного возраста, испытывают хроническую висцеральную боль, которую до сих пор не удавалось объяснить.
🐁 Исследование проведено на мышах с использованием множества подходов:
🟢ex vivo регистрация активности мукозальных афферентов (evMAR),
🟢оценка висцеромоторных ответов (VMR) на колоректальную дистензию in vivo,
🟢оптогенетическая стимуляция сенсорных афферентов (NaV1.8-ChR2 мыши),
🟢кальциевая визуализация органоидов кишечника (GCaMP),
🟢RNA-seq отсортированных энтероэндокринных клеток.
Применялись модели овариэктомии (OVX) и условного нокаута рецептора эстрогена ERα в эпителии кишечника.
📊 Результаты
🟡Механическая стимуляция слизистой оболочки кишечника вызывала значительно более высокую активность афферентных нервных волокон у интактных самок по сравнению с самцами (p < 0,0001). Овариэктомия устраняла это различие, а введение эстрадиола восстанавливало повышенную чувствительность (p = 0,0024).
🟡ERα экспрессировался преимущественно в дистальной части толстой кишки и присутствовал во всех PYY-положительных L-клетках, но отсутствовал в энтерохромаффинных клетках. Условное удаление гена Esr1 в эпителии кишечника приводило к снижению активности мукозальных афферентов (p < 0,0001) и потере ответа на колоректальную дистензию.
🟡Уровни циркулирующего PYY повышались после введения эстрадиола (p = 0,0005), тогда как GLP-1 оставался неизменным. Добавление PYY1-36 к препаратам кишечника овариэктомированных самок повышало механочувствительность афферентов (p < 0,0001), тогда как у интактных самок эффект отсутствовал, что указывает на максимальную активацию системы при нормальном уровне эстрогена.
🟡В органоидах кишечника PYY1-36 вызывал высвобождение серотонина из EC-клеток через рецептор NPY1R. Блокада NPY1R устраняла эстроген-индуцированную гиперчувствительность (p = 0,0056). Антагонист рецептора 5-HT3 алосетрон также полностью блокировал эстроген-индуцированную висцеральную гиперчувствительность.
🟡Транскриптомный анализ выявил повышение экспрессии рецептора Olfr78, реагирующего на ацетат — продукт бактериальной ферментации. Эстрадиол усиливал ответ L-клеток на ацетат (p < 0,001), что объясняет дополнительный механизм сенситизации через взаимодействие с кишечной микробиотой.
📎Вывод/резюме
Эстроген действует на особые клетки в стенке толстой кишки (L-клетки), заставляя их выделять пептид PYY. Этот пептид, в свою очередь, активирует соседние энтерохромаффинные клетки, которые высвобождают серотонин и запускают болевые сигналы в нервных окончаниях. Таким образом, эстроген напрямую усиливает болевую чувствительность кишечника. Это объясняет не только половые различия в частоте СРК, но и то, почему симптомы могут обостряться в определённые фазы менструального цикла или при беременности.
🏥 Основной канал
💊Sons of Medicine
🤖 iqdoc
#гастроэнтерология #нейрофизиология #эндокринология #СРК
🔗 Источник: Science