Биоэтика и биотех

Рамановская спектроскопия - что это и зачем?

Представьте, что вы бросаете мячик в колокол. Мячик отскакивает, но не с той же энергией, с какой прилетел - часть энергии ушла на то, чтобы колокол звякнул. По звуку можно понять, из чего он сделан и какой у него размер.

В нашем случае мячиком выступают фотоны, а колоколом - молекулы в образце (в клетке).

Молекула "звенит" на строго определённых частотах, потому что её атомы связаны химическими связями, которые ведут себя как пружинки. Каждая связь (C–C, C–H, C=O, O–H и т.д.) имеет свою "жёсткость" и колеблется на своей частоте.

Чтобы "прозвонить" клетку, надо направить на неё лазерный свет. Почти все фотоны рассеиваются "упруго", без смены частоты, но 1 из 1-100 млн - либо отдаёт часть энергии молекуле, либо у неё энергию забирает.

Разница частот - и есть "отпечаток" молекулы, говорят "колебательная нода".

Любопытно то, что открыли этот метод в 1928 году, при том, как пишут, одновременно Чандрасекара Венката Раман и его ученик К.С. Кришнан (28 февраля) и советские физики Леонид Мандельштам и Григорий Ландсберг наблюдали аналогичное явление в кристаллах на несколько дней раньше (21 февраля), но Нобелевскую премию 1930 года присудили Раману.

Вопрос. А как они в 1928 году делали такие штуки??? Лазеров - нет, фотодетекторов - нет, компов - нет.

***
Легенда про Чандрасекхару гласит, что в 1921 году, когда он плыл из Англии в Индию на пароходе, он задумался о цвете Средиземного моря. Это просто отражение неба или всё же сама вода рассеивает свет и меняет его спектр?

С собой у Рамана был карманный спектроскоп и призма. Прямо на палубе он пришёл к выводу, что молекулы воды действительно рассеивают свет, подобно молекулам воздуха. Вернувшись в Калькутту, он развернул систематические исследования рассеяния света.

Свет концентрировался с помощью телескопного объектива с апертурой 18 см и фокусным расстоянием 230 см, затем вторым объективом с фокусным расстоянием 5 см.
Позже, когда потребовалась монохроматичность, перешли на ртутную дугу. Фильтр отсекал всё излучение с длиной волны больше 4358 Å (синяя линия ртути).

Никаких фотоумножителей, ПЗС-матриц или спектрометров с электронным считыванием не существовало. Наблюдение велось визуально, через спектроскоп, а регистрация — на фотопластинки.

Затем с помощью комплементарных светофильтров заметили, что через второй фильтр проходит слабый видимый сигнал, которого при чисто рэлеевском рассеянии быть не должно. Это стало первым доказательством "модифицированного рассеяния", которое затем подтвердили спектроскопически.

***
Леонид Мандельштам и Григорий Ландсберг искали иное. Они охотились за предсказанным теоретически слабым сдвигом линии Рэлея - всего на ~0,3 Å - при рассеянии зеленого света на тепловых волнах в кристалле кварца.

Чтобы отделить молекулярное рассеяние от паразитного, рассеянного на дефектах, они нагревали образец: полезный сигнал рос с температурой, а "фальшивый" - нет. Но вместо ожидаемых долей ангстрема они увидели сдвиг в десятки ангстрем - на порядки больше. Это был не тот эффект, который они искали. В итоге они пришли к тем же выводам и доказали реальность изменения частоты, связав причину с колебаниями кристаллической решётки.

***
Открытие 1928 года доказало квантовую природу света (комптоновское рассеяние для видимого диапазона) и дало химикам новый метод изучения колебаний молекул - метод, который сегодня, с лазерами и компьютерами, стал одним из основных инструментов аналитической химии, биологии и материаловедения

На днях в Nature вышла статья про новую мультиомиксную технологию определения стареющих клеток. Их таких море, но тут есть изюминка.

Ученые объединили данные одноклеточного секвенирования РНК (как там каждая клеточка работает), пространственную транскриптомику (чтобы понять где именно эти клеточки, а не просто что-то там в супе) и гипреспектральную рамановскую визуализацию.

В итоге получилось сопоставить транскрипционную программу клетки и реальное наличие определенного типа молекул в клетке, при том без биохимии и прокрашивания - это надо делать до секвенирования и прочих анализов, на живых клетках.

Там море ограничений, начиная с того, что модель обучили распознавать только клетки с p21+ (один из факторов, останавливающих деление клетки, замораживающих её в "зомби" состоянии), заканчивая низкой глубиной просвечивания клеток, да и других ограничений море, не говоря о сложности и стоимости.

Но любопытно совсем другое. Что это за рамановская спектральная что-то там? Если вы тоже об этом ничего не слышали - то вот вам любопытная история ⬇️

Мышь химера с человеческим мозгом. Все ведь уже слышали? Но подробности интересные.

Ученые в США (1я фамилия К. Когановский, зав.лаб - С.Пашки) освободили место в мозге мышей ("генетическая абляция"), отключив развитие собственной коры и гиппокампа у 7 мышек.

В результате значительная часть полости черепа у новорожденных мышат оказалась незаполненной.

Туда в первые сутки после рождения имплантировали человеческие органоиды коры мозга (3D структуры, "мини-мозги"), выращенные из стволовых клеток человека

Через 2–3 месяца человеческая ткань выросла ~в 5 раз и заполнила 90% доступного пространства (по МРТ).

Хитрость №1:
Мыши - "альтрициальные" - незрелорождающиеся животные. Основной рост мозга завершается внутриутробно, но он относительно незрелый, и значительная часть развития коры происходит уже после рождения.
Люди - прекоциальные (зрелорождающиеся) - большая часть нейрогенеза и основной архитектуры коры формируется внутриутробно, а после рождения идёт преимущественно рост, миелинизация и синаптогенез.

Хитрость №2:
Первые 2 суток - критическое окно, в которые мозг ещё очень пластичен и трансплантат смог встроиться. Для человека это соответствует последним неделям беременности.

Кроме того, в этом периоде не формируется глиальный рубец, нейроны не отторгаются и человеческие клетки получают доступ к факторам роста и сигналам, которые поддерживают их экспансию.

Человеческие нейроны протянули отростки глубоко в спинной мозг мыши и образовали функциональные связи с её родной нервной системой (их активность подтвердили в шее по оптогенетическим и кальциевым индикаторам).

Однако, внутри мозга человеческие нейроны не полностью интегрируются с таламусом, базальными ганглиями и другими структурами, нужными для сложного поведения.

Секвенирование РНК на уровне отдельных клеток подтвердило, что в мозге выросли различные кластеры чисто человеческих нейронов, включая нейроны фон Экономо (VEN). Это крупные веретенообразные клетки с характерной биполярной/«штопорообразной» морфологией, обнаруживаемые у людей, человекообразных обезьян, китов и слонов. Они связаны с социальным познанием и одними из первых погибают при лобно-височной деменции.

Вырастить подобные нейроны in vitro раньше не получалось!

Хуже чем у мышей:
Несмотря на значительный объем "человеческого мозга", базовое поведение оставалось в целом мышиным. В тестах на рабочую память (Y-лабиринт) мыши с трансплантом превосходили "безмозглых" мышей (с генетической абляцией, тех что остались без трансплантации), но не достигали уровня здоровых мышей!

*Y-лабиринт - Мышь должна помнить, в какое «плечо» она только что зашла, и предпочитать новое. Здоровые мыши чередуют входы примерно в 60–70% случаев. Мыши без коры/гиппокампа — на уровне случайного выбора (~50%), потому что им нечем помнить.

Как у людей:
При экспериментальной гипоксии (кислородном голодании) в неонатальном периоде человеческие нейроны в транспланте демонстрировали воспалительный ответ, характерный для повреждений у недоношенных детей. Тогда как для родных мышиных нейронов гипоксия была не столь страшна.

Это открывает возможность моделирования ДЦП и других гипоксически-ишемических поражений.

Сознание?
Исследование было сознательно остановлено на возрасте графта около 6 месяцев. Нейроны в графте на момент анализа соответствовали по степени зрелости третьему триместру внутриутробного развития человека. Это ключевой момент для этико-правовой дискуссии: авторы и независимые биоэтики (в частности, Нита Фарахани, Duke Law) прямо указывают, что эксперимент был прекращен до момента, когда можно было бы ожидать появления маркеров сознания. Тут есть над чем поспорить.

"Ксенокортикальная трансплантация будет полезна для получения данных на уровне нейронных цепей и поведения с использованием человеческих нейронов для изучения развития нервной системы, моделирования заболеваний и разработки методов лечения."

🖼 На фото трансплантированная ткань человеческого мозга (зеленым и красным), которая проросла нервными волокнами в мозг мыши (синий)

Для тех, кто далёк от "эпигенетических часов" и биомаркёров, объясню, как это работает и что вам продают.

Берут кровь, от туда лимфоциты и моноциты, в них смотрят ДНК, но не код, а как химически на ДНК размещены метильные группы (CH3-)

Метилирование чаще ген выключает. С возрастом картина этих меток закономерно меняется и если измерить метилирование в определённых точках генома (CpG-сайтах), можно довольно точно угадать паспортный возраст человека.

Так появились эпигенетические часы, которые при сравнении измерений "показывают" - молодеет человек или стареет. Когда вы химичите с клеткой - результат показателен.

В человеке - спорно.
1) Разброс в ±5 лет - обычное дело
2) Не соотносится с органами и клиникой. Чаще это абстрактный показатель без привязки к здоровью.
3) Воспаление, стресс - и количество клеток в крови стремительно поменяется - и количество и соотношение, а это изменит математику подсчёта этих участков метилирования. И вот вы за несколько часов стареете или молодеете.
И это мы не говорим про изменения самого метилирования, что тоже возможно.

В итоге кратковременные колебания - норма. Поправки на клетчный состав - потребность. Клинической значимости - ноль. Это просто линейка для сравнения до и после.

Но хайп вокруг подсчёта этих меток такой, словно это надо каждому.

***
Зачем это тогда нужно?
а) продавать
б) хвастаться и получать инвестирование,
в) эпигенетика - ключ к регуляции жизни в клетке, а попытка таким образом уловить тенденции - молодеем мы или нет при приёме некого геропротектора - доказательство эффективности интервенции, хотя, надо заметить, такое себе. Лучше измерять здоровье позвоночника или стенки сосудов - показательнее.

Половина протестированных антивозрастных продуктов не оказали никакого эффекта

Антиэйдж терапия, лонживити клиники, сенолитики и модные геропротекторные стратегии... Как понять, работают ли они и на сколько?

Для этого надо измерять старение, каждый делает это по своим математическим моделям ("часам биологического возраста"), и каждый кулик хвалит своё болото.

Ученые из США объединили данные 51 лонгитюдного исследования (в которых оценивались различные стратегии продления молодости) в базу TransIAGE, рассчитали согласованный набор из 16 эпигенетических часов и 94 дополнительных DNAm-биомаркеров (а это тоже не идеальный показатели, но берут количеством и взаимным пересечением результатов) и оказалось, что 26 из 51 интервенции не оказали значимого эффекта, а 5 интервенций даже ухудшили биомаркеры старения.

Интервенции
🔸 Фарма - анти-TNF-терапия, семаглутид - показали себя хорошо, метформин, рапамицин, кетамин - плохо.
⭕️ Сенолитики - дазатиниб + кверцетин (DQ) и дазатиниб + кверцетин + физетин (DQF) - противоречивые результаты, порой "увеличивали возраст"
🔸 Образ жизни - категория сработала с оговорками. Средиземноморская диета и отказ от курения - лучше, другие диеты, включая веганство, и физические упражнения - слабее.
⭕️ Добавки - омега-3, фолат, витамин B12 - не сработали. А если результаты "усреднить", то провал.
⭕️Медицинские процедуры: гипербарическая оксигенация (улучшила "часы лёгких"), трансплантация, генная терапия, бариатрия - в целом провал.

Про трансплантации и генные терапии - вообще не удивлён, они всегда ускоряют старение, это про выживание.

В итоге наибольший эффект на эпигенетические биомаркёры:
Фарма > Образ жизни > Добавки ≈ Процедуры. Сенолитики за бортом.

Ограничений исследования - море, это как взять разные весы с разными гирьками, и объединить их данные, чтобы прикинуть средний недовес или перевес на рынке по разным категориям товаров.

Подозреваю, что сдвиг эпигенетических биомаркёров вообще мало соотносится с реальной пользой, которая зависит от контекста. Стоит учитывать ещё и обман людей, которые якобы придерживаются ритма упражнений, диеты, приёма фармы и тд, и помножить всё это на разную генетику, болезни, входные показатели - этот с сердечной недостаточностью, а этот триатлонист.

Но показательно.

Липидные наночастицы - не всё так просто

В интернетах вновь бурлит, что вакцины Pfizer вызывают рак, на это раз в доказательство приводят статью из Сычуаньского университета.

Если по сути, то опубликовано про воздействие собственно пустых липосомальных наночастиц (LNP).

1) Липиды для наночастиц (у Phizer это "ALC-0315") созданы так, чтобы менять свой заряд в зависимости от кислотности среды (pH).

🔹В нейтральной среде (в крови или шприце) они нейтральны.
🔸Когда они попадает внутрь клетки (клетка их захватывает в эндосому), среда закисляется и липид приобретает сильный + заряд (становится катионным).

А мембраны наших клеток и митохондрий заряжены отрицательно.

Возникает мощное электростатическое притяжение. + заряженные липиды выворачивают и разрывают мембраны митохондрий и клетки изнутри.

Технически этот процесс необходим, чтобы выпустить мРНК в цитоплазму, но для самой клетки это тяжелый физический стресс, часто приводящий к её гибели (некрозу)

2) Кроме того, у синтетических липидов хвостики широко расставлены, формируя конус, который заставляет мембрану эндосомы натягиваться и рваться

3) Также искусственные липиды не готовы к тому, чтобы поглощаться клеткой "как еда", поэтому они атакуются лавинообразным выбросом активных форм кислорода

4) Некоторые синтетические липиды из-за своей структуры ошибочно воспринимаются иммунной системой как компоненты стенок бактерий или вирусов (через TLR2/TLR4)

В итоге липиды, используемые в наночастицах, вызывают механическое, электрическое и иммунное повреждение клетки и митохондрий.

Это некроз с выбросом митохондриальной ДНК, которая как сигнал аварии провоцирует выброс нейтрофильных ловушек, при том этот эффект наблюдается по системному кровотоку, в частности - в лёгких.

Логика понятна - нейтрофилы, выбрасывая сети из ДНК, ловят опасное, чтобы изолировать и переварить.

Тут и вмешивается история про опухоли: если у мышей уже были опухоли (а это были специальные мыши), то клетки рака активнее цепляются за лёгкие, способствуя прорастанию и метастазированию.

А если опухоли не было - то нет.

***

Отсюда выводы:
1️⃣Переносить данные на человека нельзя - реальная клиническая доза вакцины Pfizer-BioNTech содержит около 0,43 мг липидов ALC-0315 на инъекцию, у мышей было 12 мг липидов/кг - в 45-50 раз больше. При такой разнице концентраций говорить о системном эффекте LNP не доказуемо

2️⃣Инженерные наночастицы - не такие уж и безопасные. Воспаление и провокация нейтрофильных ловушек - не лучший контекст для любой терапии. Хотя, смотря где и при какой болезни.

Тем не менее, ученые уже рассматривают варианты замены агрессивных фосфолипидов, а также пробуют делать таргетинг на целевые клетки для снижения повреждения окружающих тканей.

3️⃣Это именно про наночастицы, а не мРНК-вакцины как таковые. Этот механизм новые опухоли не провоцирует и совершенно не касается других эффектов, связанных с мРНК

4️⃣Польза/риск липидных наночастиц должна быть взвешена так же как и польза/риск любой инъекции с фармой: от локальных до системных эффектов, в контексте и с учётом дозы

🖼 Картинка отсюда

В Cell представили опыт, доказывающий роль роль PD-L2 в выживании сенесцентных клеток.

Для справки, это один из рецепторов "иммунных контрольных точек",против которой направлена иммунотерапия рака.

Такие рецепторы подавляют активность иммунной системы в отношении рака. И оказывается, старых (сенесцентных) клеток тоже, что в принципе логично.

Клетки рака дико делятся, сенесцентные - вообще нет. Но зато и те и те живут долго и прячутся от иммунки.

Оказалось, что у старых мышей с нокаутированным (отключенным) геном PD-L2 стареющих клеток накапливается меньше, при этом их чувствительность к инсулину и сила хвата выше (то есть они моложе).

"Пролечив" мышек антителами к PD-L2, ученые восстановили чувствительность к инсулину у обычных старых мышей.

Кажется, это ещё один способ заставить иммунную систему убивать собственные старые клетки.

Однако, не стоит скупать на сером рынке препараты для иммунотерапии рака, чтобы продлить свою жизнь. Предвижу неожиданные последствия: миллионы лет эволюции зачем-то сделали эти "контрольные точки". Это мышки живут 1,5 года, у человека за 3-5 лет, вероятно, накопится море аутоиммунных или аутовоспалительных реакций

Масштабные исследования DIABIMMUNE показали, что финские дети страдают от аллергий, астмы и аутоиммунного сахарного диабета 1 типа в 4–6 раз чаще, чем дети в российской части Карелии. Исследователи связали это с тем, что микробиота среды и кишечника у российских детей была значительно разнообразнее из-за меньшего использования агрессивной бытовой химии и более тесного контакта с природой.

Частота сахарного диабета 1 типа (СД1) в Финляндии в 6 раз выше, чем в Российской Карелии. При этом частота генов риска СД1 (HLA-генотипов) в этих популяциях почти одинакова. Это доказывает, что разница обусловлена именно средой, а не генетикой.

В Эстонии, где после распада СССР произошла быстрая вестернизация, заболеваемость аутоиммунными и аллергическими болезнями росла линейно вместе с уровнем жизни, что подтверждает связь «западного» образа жизни и болезней иммунитета.

Выявилось, что у финских и эстонских детей в кишечнике доминировали бактерии рода Bacteroides, а у детей из Карелии — Bifidobacterium.

Бактерии Bacteroides и Bifidobacterium производят структурно разный липополисахарид (ЛПС). ЛПС Bacteroides обладает слабой иммуногенностью и, как было показано в исследованиях на мышах, не защищает от развития диабета 1 типа. ЛПС бифидобактерии (который чаще встречался у карельских детей), напротив, обладает сильной иммуностимулирующей активностью и ассоциируется с защитой от аутоиммунитета. Разница в микробиоте приводит к разному «обучению» иммунной системы в раннем возрасте. У детей из Карелии с более разнообразной микробиотой отмечалась более зрелая и сбалансированная иммунная регуляция.

Более этого, разная среда влияла через мать на плод. При рождении (в пуповинной крови) у детей из Карелии наблюдаются признаки более зрелого иммунного ответа, что указывает на влияние факторов среды еще во время внутриутробного развития.

Так сеть «ген-микроб» у россиян коррелирует с лучшим иммунным балансом и меньшей распространенностью аллергий

Крупное многоцентровое европейское исследование PASTURE (проводившееся в течение многих лет и охватившее тысячи детей) доказало существование так называемого «эффекта фермы». Ученые выяснили, что дети, которые с младенчества росли на традиционных молочных фермах, имели мощную защиту от астмы, сенной лихорадки и атопического дерматита.

Регулярный контакт с сельхоз. животными, сеном и стабильное вдыхание пыли, богатой безопасными органическими компонентами (эндотоксинами), заставляет иммунитет вырабатывать Т-регуляторные клетки (тормоза), и такой иммунитет лучше "тормозит на поворотах", не срываясь в аутоагрессию.

Всем на потейтоу!

Спящие клетки рака охраняют наши макрофаги и миофибробласты

Согласно последним исследованиям, опухоли молочной железы состоят из "кварталов" быстро делящихся и спящих раковых клеток.

Эти покоящиеся клетки крайне опасны, так как они могут уклоняться от химиотерапии (которая нацелена на делящиеся клетки) и десятилетиями сохраняться в организме, чтобы позже "проснуться" и вызвать рецидив или метастазирование.

Кратко интересующимся
✔️это клетки в фазе G0
✔️повышенная аутофагическая активность;
✔️стабильная структура генома;
✔️высокая пластичность;
✔️подверженность эпигенетической регуляции;
✔️способность вызывать рецидив опухоли.

Помимо собственно раковых клеток, как активных, так и спящих, любая опухоль представляют собой сложную среду, состоящую из новообразованных сосудов, иммунных клеток и различных микробов.

На днях в Nature Springer опубликовали исследование, где ученые объединили секвенирование РНК отдельных клеток, которое показывает, какие они гены используют, с пространственной транскриптомикой — методом, который показывает, где расположены эти клетки и какие соседние клетки находятся поблизости.

Оказалось, что эти спящие раковые клетки окружены CXCL10+ макрофагами (тип иммунных клеток) и миофибробластами (клетками соединительной ткани), которые поддерживают архитектуру опухоли.

Вероятно, и имунные клетки и клетки соединительной соединительной были привлечены опухолью и рекрутированы, даже перепрограммированны, формируя физический и химический щит против лечения и активности иммунитета.

Идеи, полученные в результате этого анализа, еще нуждаются в экспериментальной проверке. Но, по-видимому, вскоре мы увидим дополнительное лечение как для РМЖ, так и для других видов рака, направленного на клетки-защитники и покоящиеся клетки рака.

Самобалансирующийся экзоскелет - по сути это робот, который сам держит равновесие без помощи костылей или ходунков, и позволяет в нём ходить взрослым с повреждением позвоночника любой степени тяжести.

На фото - новейший Eve от Wandercraft 🇫🇷, вот вариант Atalante X.

В других странах аналогов не много - Exomotion🇨🇦 и WalkON Suit F1🇰🇷

Главная проблема - цена, это сотни тысяч долларов, поэтому в основном их приобретают клиники, а это совсем не то, что хотелось бы пациентам в повседневности.

🇷🇺Отечественные варианты - с опорой на костыли (робот захватывает таз и ноги), стоят от 2,5 до 7+ млн Р.

Почему так дорого?
Самобалансирующийся робот должен ежесекундно бороться с гравитацией, инерцией и непредсказуемостью человеческого тела, чтобы понять, куда смещается центр тяжести и сделать упреждающий шаг.

От момента, когда гироскоп зафиксировал наклон, до момента, когда мощный мотор сдвинул ногу, проходят миллисекунды. Если задержка составляет хотя бы 20–30 миллисекунд — человек падает. Нужны сверхбыстрые шины данных и процессоры (кстати, всё рассчитано ещё в 1968 году)

Чтобы удерживать равновесие 80-килограммового человека, моторы в суставах (особенно в голеностопе и бедрах) должны обладать колоссальным крутящим моментом. Если поставить мощные промышленные двигатели, экзоскелет будет весить 150+ кг. Это - для военных.

Одна из главных проблем - голеностопный сустав, которому нужно 3 степени свободы с учетом всего веса и динамики.

Именно микродвижениями стопы человек удерживает равновесие, когда просто стоит на месте. Реализовать подвижный, прочный, быстрый и мощный шарнир размером с человеческую лодыжку — это ювелирная задача, граничащая с пределом возможностей современного материаловедения

Где полезных полифенолов больше?

🍷В вине совсем чуть, и зависит от сорта.
🍇В темном винограде больше чем в светлом
☕️В кофе больше чем в вине (в натуральном), только чем выше нагрев обжарки зёрен, тем больше теряется.

🫐В черноплодке и чёрной смородине больше чем в чернике.

Сами поглядите, данные собирал в первую очередь отсюда (будет в комментах) и ещё с миру по нитке.

Цифры очень разнятся от сорта, от кожуры или семян. Например в соке облепихи полифенолов 100-400 мг/100 мл, а в косточках до 1200 на 100 г сухого веса. А в облепиховом масле их почти нет - полифенолы водорастворимы.

Если сравнивать по шкале ORAC (способность поглощать свободные радикалы - то есть антиоксидантная защита), то лидеры по прежнему черноплодка и бузина, ну и облепиха в топах, ведь во всех этих ягодах много витамина С, E, каратинодиов и тд.

Не полифенолами едиными.

Кстати, обратите внимание на клюкву, сейчас сезон!)

Природное соединение, содержащееся в чернике и винограде, может помочь мышечным клеткам избавиться от избыточного жира

Избыточное накопление жира в скелетных мышцах стало важной проблемой для метаболического здоровья. Этому накоплению жира могут способствовать диеты с высоким содержанием жиров, физическая пассивность и старение. В отличие от жира, хранящегося под кожей, липидные капли, накапливающиеся внутри мышечных клеток, могут препятствовать нормальной работе мышц и затруднять эффективное использование глюкозы и жирных кислот организмом. Со временем это снижение метаболической гибкости может способствовать развитию инсулинорезистентности.

Один из важных механизмов, играющих в этом процессе, связан с рецептором δ, активируемым пролифераторами пероксисом (PPARδ)

Выяснилось, что птеростильбен - полифенол, содержащийся в чернике, винограде, замедляет (убиквитин-зависимую) деградацию белка PPARδ.

В результате увеличивается экспрессия генов, окисляющих жирные кислоты, и высвобождение глицерина (основы жиров) из мышечных клеток. В итоге - мышечные клетки освобождаются от жира.

На сколько эффективным будет птеростильбен для сжигания жира в мышцах - ещё вопрос.

Но в полезные свойства черники добавлен ещё один плюсик.

Кстати, кто забыл:
черника - не только для зрения, а ещё и для сердца и сосудов, для контроля уровня глюкозы, поддержания микрофлоры кишечника, +мощные антиоксиданты и другие природные полифенолы, снижающие воспаление, поддерживающие иммунитет и нервную систему.

Теломеры и долгожители

Теломеры - кончики хромосом, которые представляют собой повторяющийся код - 10-15 тыс. символов (пар нуклеотидов). C каждым делением клетки этот конечный код не делится, а уменьшается на 50-100. В итоге через 40-60 делений ("предел Хейфлика") длина доходит до минимума (3-5 тыс.) и в клетке срабатывает механизм, останавливающий деление - она стареет (активируется белок p53 и другие).

Этот каскад процессов делает клетку "сенесцентной", как пишут - "зомби"-клеткой. То есть она уже "не та", но и умирать не собирается - апоптоз (нормальный процесс запрограммированной смерти при нарушениях) заблокирован.

С одной стороны сенесценция - не плохо, жизнь продолжается, с другой - она создаёт воспалительное микроокружение ("SASP"), которое мешает соседним клеткам, влияя на них через выделяемые в среду молекулы.

Когда такая клетка живёт долго и мешает другим, иммунная система её съедает.

Такие клетки появляются с внутриутробного периода. Это нормально. В старости таких клеток становится очень много, поскольку за счёт различных механизмов старения ускоряется укорочение теломер и другие нарушения, включающие p53 и другие "стоп"-белки" (p16, p21...). При этом активность иммунной системы снижена.

Полноценные "молодые и перспективные" клетки появляются из стволовых - стратегического запаса, который не только делится, но и умеет восстанавливать кончики хромосом, в них активен фермент теломераза.

Она активна в стволовых, половых клетках, и патологически активируется в 90% раковых.

У долгожителей старение клеток в среднем происходит медленнее, а потому у них теломеры укорачиваются медленнее (они могут активно укорачиваться при клеточном стрессе, а не только при делении).

То есть у нас идут процессы:
1) укорочения теломер при делении
2) укорочения теломер за счет клеточных стрессов
3) восполнение длины теломер только в столовых, половых клетках

То есть у долгожителей клетки стареют медленнее, поскольку "клеточных стрессов" меньше, или они лучше компенсируются.

И стволовые клетки живут дольше - больше потенциала омолаживания тканей, и процессы старения не так активны, что сдерживает укорочение теломер в обычных (соматических) клетках. Половые клетки у долгожителей тоже дольше активны.

Отсюда 3 главных вывода:
1) Измерять длину теломер (по лейкоцитам или соскобу со слизистой щеки) - на мой взгляд бессмысленно. Вы же видите только теломеры лейкоцитов или эпителия щеки - это средняя температура по палате. Да, показатель, но не говорит о скорости старения ничего.

Надо измерять скорость укорочения теломер - в многолетней динамике (и надо ли?)

2) Активировать теломеразу в обычных клетках - заманчивая, но опасная из-за риска провокации онкологии идея. Над этим работают.

3) Главное в замедлении старения -

А) минимизация ударов по организму - я имею ввиду хронические травмы, в том числе курение, химия и радиация; хронический психологический стресс - доказано, что при сильном психологическом стрессе и депрессии клетка может потерять за одно деление в несколько раз больше нуклеотидов, чем обычно; адекватное питание, особенно в детстве

Б) ) усиление тех самых компенсаторных систем. Говорят, "резилиенс", жизненная устойчивость.

Это про физическую активность, адекватное питание, умение справляться со стрессами (куда без них), вовремя лечить болезни, профилактировать инфекции, спать (а не бодрствовать ночью), жить в социуме, а не в одиночестве...

Все это вполне закономерно влияет на аутофагию, антиоксидантную защиту, репарацию ДНК, уровень гормонов и нейропептидов, ...да на всю биологию человека. Так и теломеры продержатся дольше и нам жить интереснее.

Подводя итоги, стоит заметить, на сколько противоречивым было голосование за каждый из пептидов, при том это лишь начало процедуры одобрения. Ведь как можно поручиться за лекарство, если оно не прошло нормальных рандомизированных клинических исследований?

Одна и та же молекула может по разному работать у разных людей. То что работает у животных совсем не обязательно поможет человеку, а уж эффекты из клеток или органоидов переносить на организм - точно нельзя.

Однако, есть и вторая сторона проблемы. Все эти молекулы весьма стары и не интересны биг.фарме, которая в основном и рулит док.медом (организует большие и дорогие клинические исследования), просто в силу рычагов влияния и бюджетов (сложны с юридической точки зрения).

Между тем, поросль маленьких лабораторий, которые на условном "али-экспрессе" могут купить себе для твердофазного синтеза любое оборудование и производить пептиды для продажи "в научных целях" (порой это даже не БАДы) - и вот бигфарма оказывается окружена целым океаном мелких производств, которые через океан пересылают коробочки для спортсменов, биохакеров и просто пациентов, которые хватаются за любую возможность.

В этом мутном море противоречий и возможностей клинки лондживити и биохакеры успевают ловить свою рыбку. Кто знает, может и не зря)