Курение и препараты

Однажды пациент с шизофренией попал в стационар, где продолжал принимать клозапин и курил сигареты. После стабилизации состояния он вернулся домой и снова перешёл на привычный ему вейп. Вскоре появились выраженные побочные эффекты клозапина.

На первый взгляд странно, ведь никотин никуда не исчез, но на самом деле все сложнее. Разберёмся, что произошло.

Сигаретный дым

Главный механизм изменения концентраций лекарств связан не с никотином, а с продуктами горения табака.

Полициклические ароматические углеводороды (PAHs), содержащиеся в табачном дыме, индуцируют печёночные ферменты системы цитохрома P450, прежде всего CYP1A2 и CYP1A1. В результате лекарства, метаболизирующиеся этими ферментами, выводятся быстрее, а их концентрация в плазме снижается. Есть данные и о влиянии курения на другие метаболические пути, включая CYP2C19, CYP3A4, UGT1A3 и UGT1A4, поэтому эффект не ограничивается только CYP1A2.

Есть и второй, фармакодинамический механизм: никотин обладает стимулирующим действием и может частично уменьшать седативный эффект бензодиазепинов и антипсихотиков. Но для клинически значимых изменений концентрации препаратов гораздо важнее именно воздействие табачного дыма на метаболизм.

Насколько выражен эффект

У курящих пациентов клиренс некоторых психотропных препаратов настолько выше, что для достижения сопоставимой концентрации им может требоваться доза до примерно 50% выше, чем некурящим.

При этом зависимость не обязательно линейная. В одном из анализов фармакокинетика у пациентов, куривших 7-12 сигарет в день, статистически не отличалась от пациентов, выкуривавших более пачки в день, то есть даже относительно небольшое количество сигарет может иметь большое клиническое значение.

Каких психофармакологических препаратов это касается

Наиболее важные взаимодействия описаны для клозапина и оланзапина. Оба препарата метаболизируются с участием CYP1A2, поэтому у курящих пациентов их концентрации обычно ниже. Особенно критично это для клозапина из-за его сравнительно узкого терапевтического диапазона и необходимости терапевтического лекарственного мониторинга.

Менее значимо повышенный клиренс и снижение концентрации на фоне курения также описаны для ряда других антипсихотиков: галоперидола; флуфеназина; хлорпромазина.

Среди антидепрессантов снижение концентраций у курящих описано для: имипрамина; кломипрамина; флувоксамина; тразодона; амитриптилина; доксепина; миртазапина.

Для некоторых бензодиазепинов также обнаружен повышенный клиренс: алпразолама; лоразепама; диазепама.

Если пациент бросил или начал курить

Особенно важно учитывать прекращение и возобновление курения. После отказа от сигарет индукция CYP1A2 исчезает примерно в течение недели, поэтому метаболизм замедляется, а концентрация препарата в крови повышается.

Для клозапина и оланзапина это может быть особенно клинически значимо: в литературе рекомендуют рассматривать снижение дозы примерно на 30-50% в первую неделю с дальнейшей коррекцией по состоянию пациента и, по возможности, уровню препарата в крови.

Если пациент снова начинает курить, происходит обратное: CYP1A2 индуцируется, концентрация препарата снижается и иногда требуется увеличение дозы.

Никотиновые пластыри и вейпы не компенсируют изменений! Несмотря на наличие никотина, они не содержат продуктов горения, влияющих на метаболизм лекарств.

Итак, почему у пациента из начала поста усилились побочные эффекты клозапина? Продукты горения перестали воздействовать на его цитохромы, и концентрация клозапина в его крови выросла. Несмотря на содержание никотина, ситуация критически изменилась. И любые перемены в курении критически важно учитывать.