Вообще роль ферментов в регуляции старения до сих пор остаётся плохо исследованной темой, хотя именно они находятся в центре молекулярных каскадов, определяющих судьбу клетки. Недавняя работа группы исследователей из Калифорнийского университета в Беркли, опубликованная в журнале Nature Aging, предлагает новый взгляд на связь между старением стволовых клеток и системным воспалением. В своей работе учёные показали, что важную роль в этом процессе играет фермент SIRT3 (митохондриальная деацетилаза) в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК). Именно этот фермент подавляет дезадаптивное «обучение» стволовых клеток и предотвращает хроническое воспаление, которое ускоряет старение всего организма.

Гемопоэтические стволовые клетки представляют собой предшественники всех клеток крови, включая иммунные. Они расположены в костном мозге и с возрастом теряют свою функциональность: уменьшается их способность к регенерации, нарастает миелоидный сдвиг (перепроизводство провоспалительных клеток). Хроническое воспаление, или инфламэйджинг, является одним из центральных механизмов старения, однако его биологический источник долгое время оставался неясным. Исследователи предположили, что старение ГСК может быть одной из причин, который запускает системное воспаление.

В основе работы лежит концепция «обученного иммунитета» (способности врождённых иммунных клеток и их предшественников сохранять эпигенетическую память о перенесённых стимулах (инфекциях, воспалении) и отвечать на последующие вызовы более агрессивно). У молодых организмов это защитный механизм, но с возрастом, когда ГСК накапливают повреждения, обученный иммунитет становится дезадаптивным: вместо защиты он запускает хроническое воспаление и повреждает отдалённые ткани.

Уровень фермента SIRT3 высок в ГСК, но падает с возрастом. Исследователи создали мышей с переэкспрессией SIRT3 в кроветворной системе (Mx1-T3) и сравнили их с контрольными животными. Оказалось, что у мышей с повышенным SIRT3 после стимуляции β-глюканом (индуктором обученного иммунитета) снижалась пролиферация ГСК, уменьшался миелоидный сдвиг и снижалась продукция провоспалительных цитокинов (TNF, IL-6) после последующей стимуляции липополисахаридом (LPS). Более того, у этих мышей сохранялась мышечная функция, что указывает на системный защитный эффект.

Дополнительный эксперимент был проведён на старых мышах (24 месяца). Пересадка ГСК с переэкспрессией SIRT3 старым реципиентам улучшала их выносливость (тест на беговой дорожке), когнитивные функции, двигательную активность, метаболизм глюкозы и снижала размер альвеол в лёгких. В тканях снижались маркеры клеточного старения (p16, SA-β-gal). Эффект опосредовался миелоидными клетками: при пересадке миелоидных клеток от мышей с SIRT3 молодым мышам функции тканей улучшались, тогда как пересадка Т-клеток такого эффекта не давала.

Авторы подчёркивают: старение ГСК не проблема кроветворной системы, а системный драйвер старения. Дезадаптивный обученный иммунитет ведёт к производству провоспалительных миелоидных клеток, которые циркулируют в крови и вызывают функциональное угасание отдалённых тканей. Активация SIRT3 в ГСК (например, через предшественники NAD⁺) может стать стратегией для подавления инфламэйджинга и улучшения здоровья в старости.

Интересно, что фермент mitoLpIA ускоряет митохондриальный метаболизм и снижает ROS, а  SIRT3 делает то же самое, но через деацетилирование. Оба подхода нацелены на митохондрии, но разными способами: mitoLpIA «добавляет» липоевую кислоту, SIRT3 «убирает» ацетильные группы. Было бы интересно посмотреть на их комбинацию.