Недавно в препринте Research Square группа исследователей из Техасского университета в Сан-Антонио (ну, вы знаете этих техасцев, Жу, Ли, Жанг, типичные техасские фамилии) предложила новый взгляд на старение почек. В своей работе учёные показали, что фермент CerS6 (церамидсинтаза 6) в подоцитах запускает их старение через накопление липида церамида C16 и активацию белка p53.

Подоциты представляют собой терминально дифференцированные клетки почек, которые оплетают капилляры клубочка снаружи, образуя последний барьер фильтрации для белков и клеток крови. Они не делятся: погибшая клетка не заменяется новой, поэтому их старение необратимо ослабляет весь фильтр. Хронической болезнью почек страдает около 38% людей старше 65 лет, и старение подоцитов – это один из её механизмов.

Сама церамидсинтаза была описана более 20 лет. Ещё в 2018 году было показано, что церамидсинтаза напрямую связывается с p53 и блокирует белок MDM2, в норме быстро уничтожающий p53. Однако роль этого пути в старении почек до настоящего времени оставалась неизвестной.

Техасские исследователи использовали комплексный подход, объединив наблюдения на игрунковых обезьянах, генетические манипуляции на мышах и эксперименты на культуре подоцитов. Игрунковые обезьяны стареют быстрее крупных обезьян и давно служат удобной моделью старения. У состарившихся животных в клубочках было больше стареющих клеток, а в подоцитах выше p53 и p21 – сигналов клеточного старения. У них же повышался и сам фермент CerS6 в подоцитах, и его продукт церамид C16, скапливавшийся в клубочках. Чем выше был CerS6, тем сильнее было повреждение клубочков, больше белка в моче и ниже уровень Klotho, белка, чьё снижение связывают со старением почек.

Чтобы установить, какое из двух событий – рост церамида или активация p53 – идёт первым, подоциты состарили в культуре доксорубицином, противоопухолевым препаратом, который в лабораторных дозах вызывает клеточное старение. Отключение CerS6 снижало и церамид, и активность p53, а подавление p53 лекарством уровень церамида не снижало – значит, в этой цепи церамид работает раньше p53.

Завершающую проверку сделали на мышах с CerS6, отключённым только в подоцитах. У обычных состарившихся (24 месяца) мышей развивались признаки старения почки: рубцевание и фиброз клубочков, накопление стареющих клеток, потеря белка с мочой, рост цистатина C — маркера ухудшения работы почек. У мышей без CerS6 эти изменения были выражены заметно слабее, а отключение гена не отражалось на весе органов и уровне глюкозы в крови. Секвенирование РНК отдельных клеток почки подтвердило это: у мышей без CerS6 были подавлены и программы старения, и гены p53-p21.

Авторы предлагают разрабатывать ингибиторы CerS6 или PROTAC –препараты, разрушающие белок внутри клетки вместо его блокировки, – как средства против старения почки.

Церамиды известны как регуляторы митохондриальной функции. В работе упоминается, что CerS6-derived церамиды взаимодействуют с Mff и способствуют фрагментации митохондрий при ожирении. Это связывает липидный обмен с митохондриальным здоровьем в контексте mitoLpIA.