Ещё одна интересная работа про моделирование белков de novo с использованием методов искусственного интеллекта и машинного обучения.

Группа американских исследователей из лаборатории Дэвида Бейкера, лауреата Нобелевской премии по химии 2024 года, опубликовала работу, в которой описала систему Prokine, с помощью которой они моделировали противораковые цитокины, заключённые в дополнительную защитную белковую оболочку.

Цитокины представляют собой сигнальные белки, запускающие иммунный ответ, но они имеют серьёзное ограничение — при системном введении они активируют иммунные клетки не только в опухоли, но и в здоровых тканях, что даёт тяжёлую токсичность и узкое терапевтическое окно. Ранее эту проблему пытались решать, пришивая к цитокину фрагмент природного рецептора или антитело, которые затем отрезались опухолевыми ферментами. Однако пространственная структура и аффинность таких природных блокирующих домено подстроить под конкретную задачу было достаточно проблематично.

В новой работе авторы использовали другой подход. Вместо использования природных модулей они спроектировали с нуля домен, закрывающий поверхность связывания конкретного цитокина с рецептором.

RFdiffusion2 сгенерировала форму белкового каркаса, ProteinMPNN подобрала последовательность, AlphaFold2 проверила посадку. Первые варианты ослабляли сигнал в 16–17 раз, но после пересборки контактной поверхности итоговые конструкции Pro21 (на основе миметика IL-21) и Pro2 (на основе миметика IL-2) показали снижение аффинности к рецептору в ~700 000 и ~170 раз соответственно. После обработки ферментом MMP2, который опухоли производят в избытке, сигнал возвращался почти к исходному уровню.

Таким образом, показано, что блокирующие домены, спроектированные с нуля, позволяют превратить токсичные цитокины в активируемые препараты с улучшенным терапевтическим окном. Авторы предлагают разработанный ими подход как платформу, применимую не только к цитокинам, но и к другим системно токсичным иммунопрепаратам, включая антитела.