Новая мишень против старения:
почему иммунитет перестаёт убирать стареющие клетки


Старение - это комплексный процесс

Одной из его главных движущих сил является накопление стареющих - сенесцентных клеток

Сенесцентные клетки перестают делиться, но не умирают

Они остаются в тканях и выделяют воспалительные сигналы (SASP), повреждая соседей

В молодости иммунные клетки - макрофаги - их удаляют

С возрастом эта функция слабеет, и исследователи из Albert Einstein College of Medicine под руководством Аны Марии Куэрво выяснили почему


Сбой клеточной «переработки»

В клетках постоянно образуются повреждённые белки

Их убирает шаперон-опосредованная аутофагия (CMA): белок-шаперон HSC70 узнаёт на них метку KFERQ и доставляет к рецептору LAMP2A на лизосоме, где повреждённый белок расщепляется

С возрастом LAMP2A деградирует, CMA ослабевает, белковый мусор накапливается - и секрет стареющей клетки (SASP) становится токсичнее для окружающих тканей


Порочный круг

SASP от таких клеток подавляет процесс CMA и в макрофагах

Здесь важно уточнить: речь, вероятно, идёт о том, что CMA нарушается также и в самих макрофагах - возможно, под влиянием сигналов от стареющих клеток

Из-за этого рецептор макрофагов SIRPα перестаёт нормально утилизироваться и копится на их поверхности

SIRPα связывается с молекулой CD47 на других клетках и тормозит фагоцитоз

Макрофаг теряет способность поглощать стареющие клетки, те остаются и выделяют ещё больше SASP - и круг замыкается


Экспериментальный препарат CA77.1

Малая молекула, нацеленная на нормализацию механизма CMA

Она повышает экспрессию рецептора LAMP2A на лизосомах

Пять месяцев ежедневного приёма у старых мышей вернули количество сенесцентных клеток в печени, лёгких и жировой ткани - к уровню молодых особей

У макрофагов старых мышей восстановилась способность к фагоцитозу

Это доклиника - группы мышей небольшие, эффекты различаются между тканями и полами


По людям - пока только корреляция на единичных образцах лёгочной ткани

На модели лёгочного фиброза - лечение снизило рубцевание и воспаление

Первые клинические фазы могут быть через несколько лет, при подтверждении безопасности


Почему это важно

Подход концептуально отличается от сенолитиков (дасатиниб + кверцетин, физетин), которые убивают стареющие клетки

SASP - это сложный коктейль из цитокинов, хемокинов и протеаз

Его эффект зависит от контекста - кратковременный SASP помогает заживлению ран и привлекает иммунные клетки для очистки, хронический - вредит

Поэтому «убивать» все стареющие клетки подряд не всегда безопасно

CA77.1 восстанавливает естественный механизм удаления стареющих клеток иммунной системой

#Биотехсинтег