Механизм «губки»: природная функция circRNA

Механизм «губки» (miRNA sponge) - одна из ключевых природных функций кольцевых РНК, и она открывает много терапевтических и диагностических возможностей


Как работает «губка»

Кольцевая РНК содержит участки, комплементарные определённым микроРНК (miRNA)

Когда такая микроРНК встречает circRNA, она связывается с ней и «застревает». В результате микроРНК больше не может подавлять свою обычную цель - матричную РНК (мРНК)

Это приводит к тому, что белок, который эта мРНК кодирует, начинает производиться активнее

Кольцевая РНК действует как молекулярная ловушка: она отвлекает на себя микроРНК, снимая торможение с нужных генов

У некоторых природных circRNA, например ciRS-7 (CDR1as), насчитывается более 70 консервативных сайтов связывания для miR-7, что делает их чрезвычайно эффективными «губками»

Важно отметить, что это связывание обратимо

И таких губок должно быть много, чтобы добиться значимого эффекта


💊 Потенциал в лечении

Онкология

Онкогенные микроРНК, такие как miR-21 и miR-93 полавляют гены-супрессоры опухолей

Искусственные circRNA-губки, нацеленные на онкогенные микроРНК, показали способность подавлять рост и выживание раковых клеток in vitro и in vivo - в моделях ксенотрансплантатов желудка, пищевода и лёгкого

В перспективе на их основе могут быть созданы препараты, избирательно «выключающие» патологические сигнальные пути в опухоли


Точная настройка регуляторных сетей

Помимо простого блокирования одной миРНК, «губки» можно конструировать с сайтами для нескольких микроРНК одновременно

Это открывает путь к созданию лечения заболеваний, где нарушен баланс сразу нескольких микроРНК - например, при нейродегенерациях или сердечно-сосудистых патологиях

Так, искусственная circRNA (circmiR) с сайтами для miR-132 и miR-212 работала против развития гипертрофии миокарда в доклинической модели


🔬 Потенциал в диагностике

Стабильные биомаркеры - благодаря замкнутой структуре circRNA не разрушаются в биологических жидкостях (кровь, моча, слюна) и могут быть обнаружены с высокой точностью. Это делает их идеальными кандидатами для жидкой биопсии

Высокая специфичность - экспрессия circRNA часто зависит от типа ткани и стадии заболевания

Для диагностики рака яичников комбинация двух плазменных circRNA (hsa_circ_0003972 и hsa_circ_0007288) с опухолевым маркёром CA125 достигла AUC 0,923, при этом сами circRNA без CA125 - 0,781

Мониторинг и прогноз - изменения уровня определённых circRNA коррелируют с выживаемостью, стадией опухоли и ответом на терапию. Это позволяет использовать их не только для постановки диагноза, но и для оценки эффективности лечения и риска рецидива


🎯 Применение circRNA на данный момент в основном находится на доклинической стадии

Переход в клинику потребует решения вопросов доставки, иммуногенности, специфичности и долгосрочной безопасности

#Биотехсинтег