Химия линкеров объясняет большую часть недавнего прогресса в разработке ADC
Большинство препаратов содержат два типа линкеров, расщепляемых и нерасщепляемых
Оба они безопасны в доклин. и клинических условиях, но именно расщепляемые линкеры доминируют в области ADC. На 2023 год на рынок выведено 11 ADC 🚀
Эти линкеры могут быть как химически, так и ферментативно лабильными. Химические линкеры включают линкеры на основе гидразонных или дисульфидных связей
Кстати, первый тип, использовался в препаратах Mylotarg® и Besponsa®. Он чувствителен к низкому рН
Именно чувствительные к кислоте линкеры недостаточно стабильны и могут гидролизоваться в плазме это приводит к преждевременному высвобождению лекарства и нецелевой токсичности ☹️
Это и есть одна из причин, приведших к добровольному отзыву препарата Милотарг® от Pfizer с рынка США. Препарат показал высокую гепатотоксичность ‼️Повторное утверждение в 2017 году
Правда есть и альтернатива химическим линкерам. Так называемые - расщепляемые ферментами. Они достигли клинического успеха в точном высвобождении лекарственных средств. И обычно состоят из дипептидов, расщепляемых лизосомальными протеазами, таких как катепсины. Эти ферменты зачастую в большом количестве присутствуют в раковых клетках
Соответственно, чувствительные к ферментам линкеры обеспечивают более точное высвобождение лекарственного средства в опухолевую среду, а также обеспечивают повышенную системную стабильность 💪
9 из одобренных ADC включают ферментативно-лабильные линкеры
Но на этом прогресс не остановился. В настоящее время ищут возможности повышения гидрофильности линкера. Например, путем включения отрицательно заряженных групп, таких как сульфонатные, полиэтиленгликолевые (ПЭГ), фосфатные или пирофосфатные. Развиваются разветвленные гидрофильные линкеры, такие как FleximerTM или добавки к цепям PEG. Линкеры с тандемным или двойным расщеплением и многое другое✍️
Жми ⚡️если интересно что-то еще по ADC. А если другое - пиши в комментариях 🔽
#B