REP-0003 от биотех-стартапа Repair Biotechnologies нацелен на внутриклеточный свободный холестерин — одну из так называемых undruggable targets.
Холестерин не растворяется в воде и для перемещения должен быть связан с жирными кислотами. Около 2/3 холестерина присутствует в плазме в этерифицированной форме (холестерин, связанный через гидроксильную группу с жирной кислотой), около 1/3 — в виде свободного холестерина, имеющего свободную гидроксильную группу.
Свободный холестерин жизненно необходим клеткам, мембранам, гормонам и пр., но накопление избыточного СХ внутри клеток (особенно в макрофагах, гепатоцитах) считается токсичным и может способствовать развитию атеросклероза, воспаления, повреждению клеток, тканей.
Статины и ингибиторы PCSK9 снижают ЛПНП в крови, но не устраняют избыточный внутриклеточный холестерин.
Малые молекулы, связывающие свободный холестерин, не способны удалять только излишек внутриклеточного СХ, то есть работать без вреда для организма.
На Научных сессиях Американской ассоциации сердца AHA в ноябре Repair Bio представила данные доклиники: REP-0003 показал способность уменьшать уже существующие атеросклеротические бляшки; в модели мышей Ldlr-/- (имитирующей тяжёлую гиперхолестеринемию или семейную гиперхолестеринемию) шесть недель терапии привели к регрессу бляшек:
Платформа деградации холестерина (Cholesterol Degrading Platform CDP) — гибридный белок, который расщепляет избыточный внутриклеточный свободный холестерин до нетоксичного, выводимого из организма катаболита, обеспечивая безопасную регрессию богатых холестерином уязвимых атеросклеротических бляшек.
Мы считаем, что избыток свободного холестерина при гиперхолестеринемии нарушает работу механизмов, отвечающих за регресс атеросклеротической бляшки, и что избирательное расщепление этого свободного холестерина в печени <...> будет способствовать регрессу бляшек по всему системному кровотоку.
<После ежедневных инъекций REP-0003/фосфатного буферного раствора 96 мышам Ldlr-/- в течение 6 недель> по сравнению с PBS REP-0003 снизил уровни ALT на 40.5±3.7% (P<0.01), уровни сывороточного ApoB на 23,9±1,0% (P<0,01) и увеличил фракцию свободного холестерина ЛПВП на 61,2±5,8% (P<0,01).
По сравнению с контрольной группой:
➖(a) площадь поперечного сечения бляшки корня аорты и количество/площадь бляшек в аортальном древе достоверно снизились на 27,2±4,8% (P<0,01) и 25,8±1,8% (P<0,05) соответственно
➖(b) инфильтрация бляшек макрофагами при окрашивании CD68 достоверно снизилась на 61,5±11,4% (P<0,01)
➖(c) время бега на беговой дорожке достоверно увеличилось на 67,2±6,5% (P<0,01)
В конце ноября Repair Bio подписала контракт с AGC Biologics — эта CDMO, известная как поставщик плазмидной ДНК для ковидной вакцины Pfizer-BioNTech, возьмет на себя проектирование пДНК, производство, очистку и инкапсулирование мРНК в липидные наночастицы LNP (их поставит швейцарская Genevant).
Дизайн фазы 1b КИ REP-0003 у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в гомозиготной форме (HoFH) предварительно одобрен FDA ещё в январе 2025, REP-0003 присвоен статус орфанного препарата.
Безусловно, не всё, что работает в мышах (даже на тяжёлых моделях вроде Ldlr-/-), даёт аналогичный эффект у людей.
Долгосрочную безопасность подхода ещё предстоит подтвердить: вмешательство в метаболизм внутриклеточного холестерина несёт риск нарушения физиологических функций, связанных с холестерином.
Утверждения разработчиков о том, что REP-0003 сохраняет необходимый холестерин и уничтожает избыточный, также ещё предстоит подтвердить на людях.
Тем не менее, это интересная и внушающая оптимизм идея.
О новых разработках и о том, как без кардиоваскулярных катастроф дожить до революции в терапии бляшек и тромбов, которая не за горами, мы уже писали и обязательно напишем ещё.
Без статинов. Подписаться