Начало⬆️

В конце лета 1977 японский ученый приезжает в Филадельфию на крупнейшую международную конференцию по препаратам, влияющим на липидный обмен (6th International Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism DALM) — и обнаруживает, что его открытие никому не интересно.
Доклад о первом статине Эндо делает для пустого зала.

🔷Трипараноловый скандал

Чтобы ответить на вопрос, почему новая молекула не вызвала резонанса, следует вернуться на 20 лет назад.

В середине 50-х годов в США для лицензирования лекарственного препарата требовались только доказательства его безопасности, более того, допускалось экспериментальное клиническое применение препаратов до получения разрешения FDA (препараты реализовались через врачей, например, в случае тератогенного талидомида 20000 пациентов получили 2,5 млн таблеток препарата от своих лечащих докторов, несмотря на то, что талидомид не был одобрен FDA).

В конце 50-х годов в поисках ингибитора синтеза холестерина американская компания Merrell выяснила, что соединение MER/29 в исследованиях на крысах и собаках снижало уровень холестерина на 20—25%, действуя на последнем этапе синтеза и ингибируя превращение десмостерина в холестерин. Молекула получила коммерческое название трипаранол и в 1961 была одобрена FDA.

За несколько месяцев до решения FDA Merck, Sharp and Dohme передали коллегам из Merrell результаты собственных исследований трипаранола на животных, в которых они наблюдали катаракты и потерю шерсти (крысы на высоких дозах MER/29 полностью ослепли). Параллельно с плохими данными по безопасности появились данные, опровергающие эффективность трипаранола: препарат снижал уровень холестерина, но общий уровень стеринов (холестерин+десмостерин) не изменялся, а десмостерин встраивался в атеросклеротические бляшки не хуже холестерина.

Позже выяснится, что токсикологи Merrell также наблюдали потерю зрения у подопытных животных, но данные об этом не были включены в регистрационное досье — ровно как и в случае с талидомидом, который в то же самое время та же компания Merrell вывела на американский рынок в дорегистрационном формате.

FDA потребовалось больше года для отзыва разрешения у трипаранола, в 1963 Merrell выплатила по коллективным искам от нескольких сотен пациентов $50 млн, против руководства компании были возбуждены уголовные дела, а фармкомпании потеряли интерес к ингибиторам синтеза холестерина — после ситуации с трипаранолом вероятность их одобрения FDA выглядела околонулевой. В целом, талидомидовый скандал и другие серьезные случаи пострегистрационной токсичности создали в медицинском сообществе высокую настороженность в отношении сильнодействующих препаратов.

🔷Merck и удивительные совпадения

После фиаско в Филадельфии Эндо едет в Даллас к Брауну и Голдстину, где выясняет, что им удалось подтвердить его данные по ML236B.
В августе 1977 выходит совместная публикация японских и американских ученых Induction of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase Activity in Human Fibroblasts Incubated with Compactin (ML-236B), A Competitive Inhibitor of the Reductase, в которой описывается механизм работы новой молекулы и эффект на человеческих фибробластах.

К началу 1978 года у Акиры Эндо и Акиры Ямамото собраны первые данные о том, что ML236B существенно снижает уровень холестерина у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией, но осторожной Sankyo этого недостаточно для начала официальных клинических испытаний мевастатина — японцы ждут результатов независимых биохимических, фармакологических и токсикологических исследований ML236B от лаборатории Merck.

Продолжение⬇️

Без статинов. Подписаться