❓Вопрос, который чаще других звучит в адрес нашего исследования, можно сформулировать так — почему мы считаем, что нутрицевтики могут быть альтернативой статинам, жизненно важному классу препаратов, которые принимают для снижения риска ССЗ сотни миллионов людей?
Чтобы ответить на этот вопрос, мы решили погрузиться в историю.

Сегодня статины — краеугольный камень доказательной кардиологии, созвездие препаратов-блокбастеров, киновселенная Marvel фарминдустрии.

Однако 40 лет назад статины чуть было не остались в столе из-за сомнений в их безопасности, а их место в умах, сердцах и клинических рекомендациях вполне могли занять другие молекулы, если бы научных знаний о метаболизме холестерина в то время было больше.

История статиновой эры интересна не только в контексте нашего исследования, но и сама по себе — и вот как она начиналась:

🔷Акира Эндо и 6000 порций бульона

Биохимик и исследователь японской фармкомпании Sankyo Pharmaceuticals Акира Эндо, выросший в фермерской семье на севере Японии, с десяти лет мечтал о карьере учёного и о возможности исследовать свойства грибов, как первооткрыватель пенициллина Александр Флеминг.

В 1968 Эндо возвращается в Sankyo после постдокторантуры по фосфолипидам в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна.
В Нью-Йорке он узнал о связи высокого уровня холестерина с ишемической болезнью сердца, о том, что количество синтезируемого холестерина лимитируется на этапе восстановления ГМГ-КоА в мевалонат, управляемом ферментом ГМГ-КоА-редуктазой, и о том, что ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы гипотетически должно снижать уровень холестерина эффективнее, чем регулирование его абсорбции из пищи.

Поскольку ГМГ-КоА водорастворим, ученые предполагают, что даже если полностью выключить ГМГ-КоА-редуктазу, накопление ГМГ-КоА не должно вызывать побочных эффектов. Проблема заключается в том, что искомый ингибитор до сих пор не обнаружен.

Эндо и коллегам потребуется два года и 6000 тысяч порций бульона, чтобы в конце августа 1973 года выделить из культуры Penicillium citrinum (плесень, которая встречается на апельсинах) молекулу ML236B — первый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который Эндо назвал мевастатин.

К этому моменту ML236B уже выделена из Penicillium brevicompactum в лаборатории Beecham — британцы назвали молекулу компактин, но не нашли ей практического применения. И исследователи Beecham, и Эндо сталкиваются с тем, что гиполипидемический эффект мевастатина/компактина in vivo на крысах отсутствует — несмотря на 70% ингибирование скорости синтеза холестерина, снижение уровня холестерина не регистрируется.

Такой результат объясним сейчас, когда известно, что для компенсации статин-индуцированного падения выработки эндогенного холестерина активируется синтез ЛПНП-рецептора, в результате чего клетки активнее захватывают ЛПНП из крови, и за счёт снижения ЛПНП регистрируется снижение общего холестерина. В силу особенностей биохимии и метаболизма в крови крыс ЛПНП-фракция практически отсутствует, поэтому снижать в исследованиях на крысах ML236B было просто нечего.

Этот механизм подтвердится в 1982 году, когда в исследовании Гранди и Билхаймера пациенты с рецепторнегативной гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не ответили на высокие дозы ловастатина.

Но до 1982 ещё целая вечность, и настойчивый Эндо просто продолжает эксперименты. К 1976 он подтверждает, что мевастатин снижает уровень холестерина в плазме у собак, кроликов, кур и обезьян.

Образец нового соединения запрашивает лаборатория Майкла Брауна и Джозефа Голдстина при Техасском университете — Браун и Голдстин исследуют метаболизм липопротеинов, к этому времени они уже открыли рецептор ЛПНП, за который позднее получат Нобелевскую премию, и являются научными лидерами в сфере липидного обмена. Они не первый год экспериментируют с молекулами, которым приписываются свойства ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, чтобы выяснить, что происходит с метаболизмом холестерина, если выключить ключевой фермент — но ML236B станет первым соединением, имеющим заявленный эффект.

Продолжение⬇️

Без статинов. Подписаться